160292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 alfa-helyettesítetlen-11 béta-klór-19-norszteroidok előállítására
5 X60292 6 unti oxidénsok at, stabilizáló- és szoluibilizálószereket adhatunk. Az .injekciókat azonnal felhasználható formában állíthatjuk elő. vagy a podiészítményt a felhasználáskor .egyesítjük a külön csomagölt megfelelő hordozóanyaggal. Nyújtott, pl. 1 hónapig tartó hatás kiváltására szolgáló injekciók dózisegységenként természetesen megnövelt .mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az emberek .mindennapi kezelésére szánt dózisegysógek általában 0,01—5,0 mg, célszerűen 0,05—5,0 mg hatóanyagot tartalmaznak. Így pl. egy dózisegység 0,05—2,0 mg a találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazhat. Az implantácis készítmények, általában rendkívül nagy dózist tartalmaznak, s így több hónapon át biztosítják a készítmény hatását. Az implantációs készítményeket aszeptikus úton, steril anyagok ömlesztésével vagy nagynyomású préselésével állíthatjuk elő, célszerűen adalékanyagok alkalmazása nélkül. Állatgyógyászati felhasználásra nyújtott hatást biztosító szokásos vaginalis készítményeket, pl. tamponokat vagy pesszáriumokat állíthatunk elő. A találmány szerint az új vegyületeket az említett .szabadalomban leírt 9a-helyettesítetlen-ll/Mdór-19-nor-szteroidokből állíthatjuk elő. A (II) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó 1 l/?-klór-szteroidokat — ahol R1 jelentése a fent megadott — a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó ll/?-klár-16a,17a-epoxid-vegyületeket — ahol R1 jelentése a fent megadott — savval reagáltatunk. A reakció könnyen végbemegy. A reakciót célszerűen nennhidroxilos, kis ionizáló képességű közegben, pl. vízmentes gyűrűs vagy nyíltláncú éterekben, így dioxánban, tetrahidrofuránban, dietiléterben vagy di-izopropiléterben hajtjuk végre. Savként célszerűen erős savat, pl. ásványi savat, így hidrogénbromidot, hidrogénkloridot, kénsavat vagy perklórsavat, vagy erős szerves savat, így hangyasavat alkalmazunk. A rövidszénláncú alifás karbonsavakat, pl. ecetsavat vagy propionsavat általában valamely ásványi savval együtt használjuk fel. A reakciót célszerűen dioxános közegben, brómhidrogénsav és ecetsav jelenlétében hajtjuk végre. A (II) általános képletű D-igyűrűt tartalmazó vegyületek 17-észtereit közvetlenül a (III) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó epoxidokból állíthatjuk elő savas körülmények között savanhidriddel végzett reakció útján. A reakciót 3--oxo-A4-csoport jelenlétében szelektíven, enolészter-képződés nélkül hajthatjuk végre. 17a-rövidszénláneú aciloxi-vegyületek előállítása esetén pl. a (III) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó vegyületeket megfelelő sav, pl. rövidszénláncú alifás sav, így jégecet vagy propionsav jelenlétében tiifluorecetsavanhidriddel reagáltathatjuk, amikor az első lépésben a sav és trif luoreoetsav vegyes anihidridje képződik, s ez reagál a (III) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó vegyületekkel. Egy másik eljárásmód szerint a 17-hiároxi-16--metiléh-vegyületek észteresítését ' pl. , savas közegben savanhidiiddel, így p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében ecetsavban ecetsavanhid-5 riddel végezhetjük. Eljárhatunk .úgy, is, hogy a megfelelő 17-észtert trifluoreeetsavanihidrid és valamely szerves sav, pl. ecetsav vagy propionsav elegye vei alakítjuk ki. 10 A (III) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó epoxid-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű D-gyűrűt. tartalmazó 1 l^S-klór-16-meitU-A16HSzteroid-vegyületet — ahol R1 jelentése a fent megadott — lúgos 15 közegben .hidrogénperoxiddal, vagy valamely persavval, pl. perbenzoesawal,. m-iklór-perbenzsoesawal vagy monoperftálsawal reagáltatunk. A legelőnyösebb reagensnek a. peroxi-trifluorecetsav bizonyult. A reakciót általában közöm-20 bős oldószer, pl. valamely klórozott szénhidrogén, így kloroform vagy metiiónklorid, vagy szénhidrogén, így benzol vagy. toluol jelenlétében hajtjuk végre. A pH csökkenésének megakadályozására célszerűen puffer-elegyet, pl. va-25 lamely diialkálifém-hidrogénfoszfátot adunk a reákcióelegyhez. Ha az ismertetett eljárásban ll/?^klór-16~metil-19-no: rpregna-4,16-dién-3,20--dionból indulunk ki, kismennyiségű l,l/?-klór-16a,17a-epoxi-16ji?-metil-4-oxar-A-hoimo-19-30 -jnorpregn-4a-én-3,20-dion is képződik. Ezt a mellékterméket epoxid-gyűrűnyitásnak. vethetjük alá, majd a fent leírt módon észteresítéssel a megfelelő löHmetilén-vegyületté alakíthatjuk. 35 A kiindulási anyagként felhasznált ll/?-klór-16nmetiil-A16j szteroidokat a következőképpen állíthatjuk elő: A legelőnyösebb eljárásmód szerint az ugyancsak (IV) általános képletű D-gyűrűt tartalmazó ll/?-hidroxi-vegyületeket vala-40 mely (V) általános képletű reagenssel reagáltatjuk — ahol R1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül 1—5 szénatomos alkil-csoport, aralkil- vagy aril-csoport, vagy R1 és R 2 a közbezárt nitrogénatommal együtt adott esetben további hetero-45 atomokat is tartalmazó heterociklikus csoportot képez; R3 jelentése klóratom vagy fluoratom, R4 jelentése klóratom vagy fluoratom, 50 R5 jelentése hidrogénatom, vagy R 4 és R 5 együttesen szén-szén kötést képez, R8 jelentése klóratom vagy fluoratom, R7 jelentése klóratom, fluoratom, vagy trifluormetil-csoport. Ha sem R3 , sem R 4 nem je-55 lent klóraitomot, a reakciót klorid-ionok jelenlétében hajtjuk végre. Az utóbbi esetben klorid-ion forrásként valamely szerves oldószerekben oldható klorid-sót 60 alkalmazunk, amelynek kationos része a reakció szempontjából közömbös. így a kation tercier vagy kvaterner nitrogén-bázis, pl. trietilamin, trimetilaniin, piridin, kollidin, tetrabutil-ammóniumhidroxid, stb. kationja lehet. Klorid-ion R5 forrásként azonban általában előnyösen litium-3
