160265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-klór-6 alfa-fluor-16 alfa-metil 17 alfa, 21 -dihidroxi-9,11-di halogénpregna-1,4- dién-származékok előállítására
160265 Polioxietilén-szorbitán-szárrnazékok Szorbitán-zsírsa vészterek Konzerválószerek Illatosító anyag Víz hatóanyag 4,60% 0,2 % 0,1 % 20,0 % 5 0,1 % 10 Szabadalmi igénypontok: Elkészítés: A zsírokat és emulgeátarokat együttesen megolvasztjuk, a konzerválószert feloldjuk vízben és e vizes oldatot magasabb hőmérsékleten az olvadékba emulgeáljulk. Az így kapott emulzió lehűlése köziben a hatóanyagot az olvadék egy részében szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót beledolgozzuk az előbbi emulzióba, majd hozzáadjuk az illatosító anyagot. 9. példa: 5,0 g J1 '. 4 -6a^fl'uor-,9a,ll. i *-diklór-16o-metíl-17a-faidroxi-21-acetoxi-3,2>0-dkxxo-pregnadiént 2,50 ml dioxánban feloldunk. A dioxán kezdődő kristályosodásáig 'történő lehűlés után 8 nap leforgása alatt 0 és 5° között sötétben fokozatosan hozzáadunk 215 ml-t 72 g klór 1000 ml propionsav oldatából, 20—30 ml-es részletekben. A reakcióoldatot ezután 3 liter jeges vízre öntjük. Többször extrahálunk metilénkloriddal és az extraktumokat egymásután mossuk vízzel, nátriumhidrogénkarbonát telített vizes oldatával és mégegyszer vízzel. A mosott egyesített extraktumokat nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban, 30—35°-os fürdőhőmérséklet mellett szárazra pároljuk. A kapott nyers zl4 -6a-fluor-l,2,9a,ll/?-ítetraklór-16a-metil-17a-faid,roxi-21-acetoxi-3,2;0-dioxo-ipregnént (9,6 g) 300 ml piridinben oldjuk és 20 órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk, miközben a sárgásbarna szín lassanként sötétbarnába csap át. A reakcióoldatot ezután 6 liter normál, jéghideg sósavoldatra öntjük. Négyszer extrahálunk át 1 liter metilénkloriddal és az extraktumokat egymás után mossuk jéghideg normál sósavval, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát telített vizes oldatával és mégegyszer vízzel. A mosott egyesített extraktumokat nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket (6,2:7 g) tisztítás végett metilénkloridban oldjuk, szilikagéles oszlopon átszűrjük és metilénkloriddal tovább eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás módszernél egységesnek bizonyuló középső frakciót metilénklorid-éter elegyéből átkristályosítjuk és így A i' i -Sa-'il\ior-2,9a,liß-triklár-16a-metil-17a-ínidroxi-2il-acetoxi-3,20-dioxo-pregnadiént kapunk. Qp.: (247°) 248—249° (bomlás közben). Az anyalúg feldolgozásával még további anyagmennyiségekhez jutunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 1. Eljárás az (I) általános képletű 2-nhelyaetben klóratommal helyettesített pregnánsorbeli szteroidok előállítására, — .ahol Rí fluoratomot, R2 egy c-helyzetű metilcsoportot, Rg szabad vagy észterezett hidroxilesoportot, R4 szabad, észterezett vagy éterezett hidroxilcsoiportot, és X és Y egy-egy halogénatomot jelentenek, — azzal jellemezve, hogy a) a (II) általános képletű vegyületeket — ahol Rí, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű — valamely pozitív töltésű balogénion leadására képes vegyülettel reagáltatjuk, halogén-ionok jelenlétében, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyület — ahol Rí, R2, R3, R4, X és Y a fenti jelentésű — 1,2-kettőskötésére klórt addicionáltatunk és a kapott 1,2-diklónbegyületből sósavat hasítunk le, majd kívánt esetben a fenti eljárásváltozatokkal kapott vegyületben levő szabad hidroxilcsoporfcot észterezzük és/vagy a 21-helyzetű hidroxil-csoportot éterezzük vagy elszappanosítjuk az észterezett hidroxilcsoportokat. 2. Az la igénypont szerinti eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy pozitív töltésű halogénión leadására képes vegyületként valamely N-halogénamidot vagy N-fealogénimidet alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy N-brómvagy -klór-szukcinimidet vagy ftálimidet alkalmazunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy N-bnórnvagy N-klór-acetamidot alkalmazunk. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy N-klórvagy N-ibróm-toluolszulfonsavamidot alkalmazunk. 6. Az la., és 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a pozitív töltésű halogénión leadására képes vegyülettel végzett reakciót klór-, bróm- vagy fluor-anionok jelenlétében hajtjuk végre. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az anionokát a meigfelélő alkálisiók alakjában alkalmazzuk. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az anionokat a megfelelő halogén4iidrogén savak alakjában alkalmazzuk. 9. Az la., 2^8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben végezzük. 5
