160265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-klór-6 alfa-fluor-16 alfa-metil 17 alfa, 21 -dihidroxi-9,11-di halogénpregna-1,4- dién-származékok előállítására
160265 8 kevertetjük O-diokon, nitrogén-atmoszférában. E reakcióidő után már nem mutatható ki kiindulási anyag a reakciókeverékíben vékonyrétegkromatográfiával (szilikagél, toluol-etilaeetát 1:1). A reakcióoldatot ezután jegesvízre öntjük és híg- sósavval megsavanyítjuk. A reaikciótermékeket etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos extrakituniiQ'kat előbb híg sósavval, majd .egymásután vízzel, híg szódaoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A fehér finomkristályos maradékot (1,3 g) etilacetátból áíkristályosítjuk. A termék tiszta /(1,4 ^6ct-fluor-l2,9a,ll;/3-trMór-^16a^mjetil-17a--hidroxi-i2il-trimetil-.acetoxi-3,l20--dioxo-pregnadién, op.: 215—217°. Analóg módon kapjuk a /f1,4 -6a-£luor-2,9a,-1 l^-tr.iklór-lí6a-metil-l 7a,2lHdihidroxi^3,2,0-dioxo-pregnadiénből borostyánkósav-anhidriddel reagáltatva a <d 1 > 4 -j6a-,fliior^2,9a, | ll^-J triklór-li6a-metil-17a-Jhidrqxi^21^en^i^szukc!inloiloxi^3,i20-^dioxo-piregnadiént; amely nem kristályos, és 130—150 °C felett agglomerál; pr opionsavanhidriddel reagáltatva a J^^eaNfluar^jBa^iliyS-triklorHl'ßa-metil^na-hidTOxi^2il^propioniloxi^3,2i0^dÍQxOr,pregnad:iént (ep. 231—232 qQ); benzoesavkloriddal reagáltatva pedig a x A 1 ' 4 -6onfluűr-<2y9a.il ll,^triklór--16a-metil-17a--AiidroxÍT21^benzQÜoxi-3,20adioxo-pregnadiént (op. 23,6-^237 °C elbomlik). 4. példa: 4,8 g ^^«-eaHfluor^^a.lil^-triklór-iea-metilT-17ia,21-dihidrQXÍ-3,2iO-dioxo-pregnadiént, 0,035 g toluolszulfonsavat, 6,0 ml dimetilformaímidot és 6,0 ml ortopropionsav-trietilésztert keverés közben nitrogén-atmoszférában 115 °C-ra melegítünk 4 óra leforgása alatt. A tiszta reakció-oldatot lehűtjük, hozzáadunk 0,5 ml piridint és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 25 ml metanollal elkeverjük, leszívatjuk, kevés hideg metanollal mossuk és végül 60—-70°-on vákuumban szárítjuk. Tiszta Al ' r> -i6o-fluor-3,9a,illi)?-triklór-16a-metiW7a,ai-[;(l'~etoxi)-propilidéndioxi}-3,20^dioxo-pregnadiént kapunk finom tűk formájában. 5. példa: ^1 ' 4 ^a-fluör-3.,aa,ll^-triklór-16a-metil-17a,-21-i[(l'-etoxi)-'propilidéndioxi]l -)3,,20^dioxo-pregnadién metanolos szuszpenzióját 45°-on kezeljük oxálsav 2 n vizes oldatával, mindaddig, amig tiszta oldat keletkezik. Az oldatot ezután nátriumhidrogénkarbonát telített vizes oldatára öntjük és metiMnkloriddal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva z(1 . 4 -i6a-fluor^2,9a,l 1 l/?-triklór-16a-metil^2il-hidroxi-17s^ropio!niloxi~i3,20'-dioxo-pregnadiént kapunk, (op. 219--230 °C, bomlik). 6. példa: Ji,4_,6a-fluor-2,9a,íll^-triklór-L6a-metil-17a,-21~dihidroxi-35 20-dioxo^pregnadiént metiljodid-5 ban oldunk dimetilformamid hozzáadása közben és ezüstoxid adagolása után szobahőmérsékleten addig hevertetjük, míg vékonyrébegkromatográfiával kiindulási anyag már nem mutatható ki. Az ezüstsókat leválasztjuk, a j0 tiszta reakcióoldatot szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografikusan tisztítjuk, Az első eluátum-tfrakciókat eldobjuk, a következő frakciók metanolos átkristályosítás után zl^^ßa-ifluor^^ .liß-triklor-löa-metll-15 -17a-hidroxi^21-metoxi-3,2i0*dioxo-pregnadiént szolgáltatnak (150 °C felett agglomerál). 7. példa: 20 Kenőcs alakú gyógyászati készítmény helyi alkalmazásra, amelynek hatóanyaga a /|l ' 4 -6a-fluor-2,9lahirj5'-triklór^li6a-metil-17a-hidroxi-21--trimetilaoetoxi-j 3,2i0«dioxo>-pregnadién. 25 Összetétel: Vazelin 65,0 % Panafinolaj Magasabb zsíralkoholok 10,0 % oQ Viaszok Polioxietilén^szorihitán-származékok 4,68% Szorbitán-zsírsa vészterek Konzerválószerek 0,2 % Illatosító anyag 0,1 % 35 Víz 20,0 % Ji,4-6a-fluor-J2,9a,lÍ^-triklór-16a-metiH7a-hidroxi-21-tri; metilacetoxi^3,30-dioxo-ipregnadién 0,02% .„ Elkészítés: A zsírokat és emulgéátorokat együttesen megolvasztjuk, a konzerválószert feloldjuk vízben és e vizes oldatot magasabb hőmérsékleten az olvadékba emulgeáljük. Az'így kapott emulzió lehűlése közben a hatóanyagot az olvadék egy részében szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót beledolgozzuk az előbbi emulzióiba, majd hozzáadjuk az illatosító anyagot. 8. példa: Kenőcs alakú gyógyászati készítmény helyi alkalmazásra, amelynek hatóanyaga a zJ1 ' 4 --5o-f luor^2,9a, 1 l'/?-itriklár-16a-metilHl 7a-hidroxi-n21--aeeto,xi-3,2:0^dioxo-pregnadién. „„ Összetétel: Dü Vazelin 65,0 % Parafinolaj Magasabb zsíralkoholok 10,0 % 65 Viaszok 4
