160262. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás tiszta digoxin-monometiléterek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. XII. 03. (BO—1259) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1969. XII. 05. (P 19 61 034.5) Közzététel napja: 1971. X. 15. Megjelent: 1971. V. 31. 160262 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 173/02 Feltalálók: Dr. Voigtländer Wolfgang vegyész, Viernheim, Dr. Kaiser Fritz, vegyész, Lampertheim, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Boehringer Mannheim GmbH cég, Mannheim- Waldhof, Német Szövetségi Köztársaság Javított eljárás tiszta digoxin-monometiléterek előállítására A találmány tárgya javított eljárás tiszta digoxin-monometiléterek előállítására. Ismeretes, hogy a digoxin származékait, amelyekben az alkilgyökök a digitoxóz gyökök egy vagy két hidroxilcsoportját 1 vagy 2 szénatommal éterifikálják, a bélből jobban szívódik fel mint a digoxin önmagában és ezért a szívgyenge emberek kezelésére a gyógykezelésben perorális felhasználásra különösen alkalmasak (1168 970 sz. brit szabadalom). Állatkísérletekből és széleskörű klinikai megfigyelésekből időközben megállapítást nyert, hogy a digoxin két monometilétere különösen értékes a szívizomgyengeség kezelésére. Itt elsősorban a !3"'-0-metildigoxinról és különösen a 4"'-0-metiH!Ígoxinról van szó. Mindkét vegyület az 1 168 970 számú brit szabadalmi leírás szerint önmagában ismert eljárási feltételek között, éspedig a szokványos O-metilezőszerekkel, mint dimetilszulfáttal vagy a diazometánnal való reagáltatással állítható elő. A hivatkozott szabadalom elsőbbségi napján nem volt ismeretes a digoxinmetiléter pontos szerlkezete és nem volt lehetőség arra, hogy a mérgező és robbanékony diazometán alkalmazása nélkül, ami nagyüzemi előállítás vonatkozásában számításiba sem jöhet, a metilezési reakciót ezen monometilezési fokozaton meggátolják. 10 15 A szokásos metilezési eljárásoknál példaképpen dimetilsziulfáttal, jelentős mennyiségben (20—-30%) digoxin-poliéter keletkezik, ami már nem dimetilezhető többé digoxinná vagy monometil-digoxinná. Ez tetemes veszteséget jelent a drága kiindulási anyagnál, amit még az is fokoz, hogy a kívánt monometilétert polimetiléterektől kromatográfiai úton kell elválasztani. A reakcióelegy feldolgozásánál, amint azt az 1 168 970 számú brit szabadalmi leírás ismerteti, az is előfordulhat, hogy a digitoxóz léhasad, miáltal hasznavehetetlen digoxigenin keletkezik. Arra a megállapításra jutottunk, hogy a fentiekben vázolt 'hátrányok kiküszöbölése mellett a már említett mindkét diigoxin-monometilétert a digoxinnak dimetilszulfáttal és báriumhidroxiddal való ismert reagáltatásával meglepő 20 módon tisztán kinyerhetjük oly módon, hogy a reakcióelegyhez vagy alumímumizopropilátot vagy alumíniumoxidot és egy iners szerves oldószert adagolunk, az előretisztított és kloroformmal hígított reakcióelegyet piridinnel ve-25 gyítjük, vákuumban bepároljuk és önmagában ismert módon az át nem alakult digoxintól elválasztjuk. A találmány szerinti eljárás jelentős előnye, hogy a diazometán használatát teljesen kikü-30 szöböljük, a polimetildigoxinok csak olyan je-160262