160262. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás tiszta digoxin-monometiléterek előállítására

160262 lentóktelen mennyiségben keletkeznek, hogy teljesen eltekinthetünk ,a 'kromatográfiás tisztítástól és az eljárási műveletek megfelelő megválasztása által a metilezési reakciót a kívánalomnak megfelelően kizárólag a digitoxóz^gyök 3'"- vagy 4"'-Jiidroxil-csopo:rí5ára irányíthatjuk. A találmány szerinti eljárás ezeknek az értékes szívglikozidoknak az előállítását jelentősen olcsóbbá teszi, mivel az elválasztott digoxinnak a metilezési eljárásban való visszavezetése ezen értékes kiindulási terméknek a digoxinna'k szinte teljes reakcióját lehetővé teszi. A találmány szerint kapott digoxin-monometiléter szerkezetének 0,05 n sósavval a digoxigemn-mono-digitoxoziddá, diigoxigenin-ibisz-digitoxoziddá és digoxigeninné való parciális hidrolizálásával, valamint 0,1 n kénsavval teljes savibomlással történő feltárására és a lehasított cymaróz és a 4-O-roetildigitoxóz vizsgálata bebizonyította, hagy alumíniumoxid és egy iners szerves oldószer találmányunk szerinti hozzáadásával 4"'-Onmetildigoxin keletkezett, míg az alumínium-iaopropilát adagolása esetén a reakció folyamán 3"'-0-<metildigoxmt kapunk. Iners oldószerként minden olyan dimetilforimamiddal elegyíthető oldószer számításba jöhet, amelyet a reakciókörülmények között a dimetilszulfát nem támad meg; a hozzáadott oldószer mennyiségét minden esetben külön kell megállapítani. Kedvezőnek bizonyult az alkalmazott dimetilformamidnak megfelelő menynyiség használata. Különösen bevált erre a célra a toluol használata. Azonkívül benzolt, dioxánt, klórozott szénhidrogént, úgy mint etilénkloridot vagy kloroformot vagy kloroformot és ciklohexánt is alkalmazhatunk. A kinyert elegy feldolgozása és tisztítása digoxin-monometiléterből és át nem alakult digoximból történik a nyerstermék vákuumban végzett bepárlása után, piridin adagolásával a multiplikatív eloszlás elve alapján, például kloroform, széntetraíklorid, metanol és víz (1:1 ü :1 arányú) keverékével, amikoris a digoxin O-metiléterét a szerves fázis bepárlása és példaképpen acetonból történő átkristályosítása után tisztán kinyerjük. A folyékony fázisban található digoxint kloroformmal extraháljuk és további metilezési eljárásnak vetjük alá. A következő példákban a találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük. 1. példa: 1 g digoxint és 300 mg alumiíniumizopropilátot 8 ml dimetilformamidifaan feloldunk és keverés közben 580- mg báriumihidroxidot adagolunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 0,8 ml dimetilszulfáttal vegyítjük. Ezután az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 50 ml 'kloroformmal hígítjuk, kovaföldön keresztül leszívatjuk, kloroformmal átmossuk, 4 ml piridinnel vegyítjük és vákuumban besű-5 rítjük. Az üledéket kloroformban oldjuk és háromszor vízzel kirázzuk. Az összegyűjtött mosóvizet mégegyszer kloroformmal kirázzuk és az egyesített kloroformos fázisokat nátriumszulfátos szárítás után vákuumban ibepároljuk. 10 Az át nem alakult digoxinok elválasztására a száraz maradékot kloiroform-széntetraklorid-metanol-víz il:;l:l:l arányú fáziselegy alkalmazásával multiplikatív megoszlásnak vetjük alá. A szerves fázis bepárlása és acetonból 15 való kristályosítása után 510 mg 3,

"-0-metildigoxint kapunk; Op.: 226—209 °C. A vizes fázisban található digoxint kloroformmal extraháljuk és egy további metilezési 20 eljárást végzünk. 2. példa: 25 100 g digoxint -8001

ml dimetilformamidban enyhe melegítés közben feloldunk. Ezután 800 ml toluollal hígítjuk, 60 g ibáriumhidroxiddal és 80 g alumíniumoxiddal (Brocikmann aktivitású) vegyítjük és keverés köziben 60 perc 30 alatt szobahőmérsékleten 80 ml dimetilszulfát és 800 ml toluol keverékét csepegtetjük hozzá. Ezt követően az elegyet 20—I2d órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 2,4 liter kloroformmal hígítjuk, lltOiO g kovaföldön keresztül 35 leszívatjiuk, 2,4 Hter kloroformmal átmossuk, 400 ml piridinnel vegyítjük és vákuumban betsűrítjük addig, amíg viszkózus üledéket kapunk. Az üledéket 3 liter kloroformban feloldjuk és háromszor 500 ml vízzel kirázzuk. 40 Az összegyűjtött mosófolyadékot mégegyszer '500 ml kloroformmal kirázzuk és az egyesített kloroformos fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezt követően a maradékot a metildigoxin és a digoxin egymástól való elválasztására kloroforim-széntetraiklorid-metanol-ívíz 1:1:1:1 arányú fáziselegy alkalmazásával (multiplikatív megoszlásnak vetjük alá. A szerves fázis .bepárlása és acetonból való kristályosítása után 46 g 4"'-Q-metildigoxint kapunk. Op.: 236—1229 °C. A folyékony fázisban található digoxint kloroformmal extralháljiuk és további metilezési eljárást végzünk. 45 50 55 60 Szabadalmi igénypontok: 1. Javított eljárás tiszta digoxin-monometiléterek előállítására digoxinnak dimetilformamidlban, báriumlhidroxid jelenlétében dimetilszulfáttal történő reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyhez alumíniumoxidot és egy inert szerves oldószert vagy alumíniumiziopropilátot adunk, kloroformmal felhígítjuk és piridin adagolása mellett vákuum-2