160261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ariloxi-2-hidroxi-propil-aminosav származékok előállítására

5 160361 6 kalrnazható. Az R3 helyén hidiroxálcsoportot ül. az A csoportban szabad karboxilesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekiből erős bázissal, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémihidroxidokkal való reagáltatás útján állíthatunk elő farmakológiai szempontból elviselhető sókat. Az (I) általános képletű új .vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd gyógyszerkészítmények alakjában, enterális vagy parenterális úton kerülhetnek alkalmazásra. Injekciók előnyösen vizes közegben készíthetők, az injekció-oldatokhoz a szokásos adalékokat, mint stabüizálószereket, oldásközvetítőket vagy puffereket is adhatunk. Ilyenfajta adalékokként pl. tartarátvagy citrát-puf férek, etanol, komplexképző szerek (mint etiléndiamin-tetraeoatsav és ennek nem toxikus sói), nagymolelkiulájú polimerek (mint folyékony polietilénoxid, a viszkozitás szabályozására) kerülhetnek alkalmazásira. Szilárd készítményekben vivőanyagíkémt pl. keményítő, tejcukor, mannát, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasav, riagyabbmolekulájú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumszteairát, állati vagy növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek (pl. polietilénglikolok) alkalmazhatók; az orális beadásra szolgáló készítményeikhez kívánt esetben ízesítő- ill. édesítőszerek is adhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. I. Táblázat A vegyület kémiai elnevezése Op. °C 0/( Hozam, 0 1. példa: NH[l^(2,4-dilklórfenoxi)-2Hhidiroxi-prO!pil]-L-a-alanin 13,35 g (0.15 mól) L-a-alanin és 6,0 g (0,15 mól) nátriumhidroxid elegyét 125 ml dimetilformamidban melegítjük, míg a szilárd anyag teljesen feloldódik. Ezután az oldathoz 32,8 g 2,4-difclórfenoxi-glicidétert csepegtetünk, majd a reafccióelegyet 4 óra hosszat 120 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután betöményítjük a reakcióelegyet, a kivált náitriumsót vízben oldjuk és az oldatot n sósavoldattal semlegesítjük. Az ennek hatására képződött csapiadékot leszávatással szűrjük, megszárítjuk, 75 ml metanol hozzáadásával felforraljuk és ismét leszűrjük. Ily módon 35 g N^[l-(2,4-diklórfenoxi)-2--hi'droxi-propil]-L-a-alanint (az elméleti hozam 75,8%-a) kapunk, amely 224 °C-on bomlás közben olvad. 10 15 20 25 30 25 40 45 50 55 60 A fent leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő a megfelelő kiindulóanyagokból az alábbi I. táblázatban felsorolt vegyületeket is: 65 N-;[l-(3-metilfenoxi)-2--hidroxi-propil] -DL-a-alanin NH[l-(3-metilfenoxi)-2-4iidroxH?ropil] -L-a•^alanin N-i[l-(3-nietilfenoxi)-2--hidroX'Hpropil] -DL-a-leucin N-i[l-(3-metüfe!noxi)-2--hidr oxi-propil] -DL-izoleucán N-'[l-<3-metilfenoxi)-2-. -hiidroxi-propil] -DL-a-valin N-i[l-(3-metilfenoxi)-2--hidroxi-propil] -L-ci-fenilalanin N-i[l-<2-alliloxi-fenoxi)-2--tódroxi-propil] -DL-a-^alanin NH[l-(2-allilfenoxi)-2--nidroxi-propil] -DL-a-alianin N-[l-(2-brómfenoxi)-2--hidroxi-propil] -DL-a-alandn NH[l-(2,5-dilklórfenoxi)-2--hiidroxi-pr opil] -DL-a-alanin N-(l-(2-brómfenoxi)-2--hidroxi-propil] -L-a-fenilalanin N-i[l-<2,3-dilklórfenoxi)-2-4iidroxi-propil] -DL-alanin N-{l-(a-naftiloxi)-2--4iidroxi-propil] -DL-a-álanin N-[l-j(a-maftiloxi)-2-4ndroxi-pr opil] -L-a-alanin N^[l-(cMiaftiloxi)-2-thidroxi-propil] -D-a^alanin N-j[l-{a-naftiloxi)-2-•nhidroxi-propil] -DL-a-fenilalanin N-í[lH(a^naftiloxi)-2--faidroxi-propil] -DL-a-valin N-[l-(ci-naf,tiloxi)-2--hidroxi-propil] -DL-leucin N-i[l-(a-naftiloxi)-2--nhidroxi^pr opil] -DL-izoleucin N-,[l-(a-naftiioxi)-2--^hidroxi-propil] -glicin 208(boml.) 60 218—220 55 216—217 58 2008—210 55 218—219 69 208—209 53 198 48 190 52 203—204 71 201—202 91 .206—208 68 202 58 189—190 74 202—203 77 177—178 48 201—203 52 215—217 50 202—204 58 213—215 63 110 amorf 43 3