160261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ariloxi-2-hidroxi-propil-aminosav származékok előállítására

3 ieo2«i 4 esetben, ha R3 hidroxilcs oportet képvisel, a szabad savat először valamely szerves vagy szervetlen bázissal sóvá alakítjuk, vagy b) valamely (IV) általános képletű amint — ahol Rí és R2 jelenítése a fentivel egyező —• valamely (V) általános képletű vegyülettel — ahol A és R3 jelentése a fentivel egyező, Z pedig reakcióképes észterosoportot képvisel — reagáltatunk, vagy c) valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol Rí és Z jelentése a fentivel egyező — valamely (III) általános képletű aminos a vszármazékkal — ahol R2, R3 és: A jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk, vagy pedig d) valamely (VII) általános képletű itötrahidro-oxazinont — ahol Rt és R2 jelenítése a fentivel egyező — valamely (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk, és kívánt esetben a fenti eljárásmódok bármelyike szerint kapott vegyületet, ha abban R2 helyén hidrogénatom áll, önmagában ismert módon N-alkilezzük; ha R2 helyén benzilgyök áll, kívánt esetben a vegyületet debenzilezzük; kívánt esetben a —CO—R3 csoportot az (I) kép^ létű vegyület elszappanosítáBa, észterezése, átészteirezése vagy amidálása útján a kívánt módon átalakítjuk és adott esetben az így kapott szabad bázist vagy savat farmakológiai szempontból elfogadható savval vagy bázissal képezett sóvá alakítjuk át. Az R3 helyén alkoxi-, amino-, alkilamino-, dialkilamino- vagy piperaziml-csoportot és/vagy A helyén karbalkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek elszappanosítása önmagában ismert módon, vizes savval vagy bázissal történik; az utóbbi esetben közvetlenül a kívánt sóhoz juthatunk. Az R3 helyén hidroxilcsoportot és/vagy A helyén kairboxilcsoportot tartalmazó vegyületek észterezóse a kívánt alkohol feleslegével, dehidratáló reakciókörülmények között kerülhet lefolytatásra. A reakcióelegy dehidratálására vagy azeotrop desztillációt alkalmazunk valamely hordozóul szolgáló oldószer (pl. metilénklorid vagy benzol) alkalmazásával, vagy pedig vízelvonó hatású szert (pl. tömény kénsavat, sósavat vagy bórfluorid-éterátot) adunk a reakeióelegyhez. A szabad karboxilcsoport diazoalkánolk alkalmazásával is alkilezihető. Az R3 helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek átészterezése az észter-^komponensként beviendő csoportot tartalmazó vízmentes alkohol feleslegével, ásványi sav, mint sósav vagy tömény kénsav katalitikus mennyiségének hozzáadásával történhet, Az R3 helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ammónia ill. aminők segítségével egyszerű módon amiddá is átalakíthatók. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek N-alkilezósére különösen alkdl- vagy aralkilhaloganidek ill. -szulfátok vagy -tozilátok alkalmasaik, amelyeket célszerűen valamely magasabb forrpontú, a re^akció szempontjából közömbös oldószerbeii, mint dimetilszulfoxidban vagy dimetilform-5 amidbán reagáltatunk az (I) képletű vegyületekkel. Az adott esetben R2 helyén álló benzilgyök lehasítása egyszerű módon katalitikus hidrogénezéssel történhet; erre a célra a szokásos hidrogénező katalizátorok, mint Raney-nikkel vagy palládiumos aktívszén alkalmazható poláros oldószerekben. A (III) általános képletű szabad savak sókká alakításiára előnyösen erősen bázisos fémhidroxidofcat, mint alkálifémr- vagy alkáliföldfémhidroxidokat alkalmazunk; felhasználhatók azonban erre a célra szerves bázisok, mint trialikilaminok is. 20 Reakcióképes Z észtercsoportot tartalmazó (V) ill. (VI) általános képletű vegyületekként elsősorban halogenidek jönnek tekintetbe, elvileg azonban reakcióképes szulfonsavészterek, mint tozilátok, mezilátak vagy brozilátok is alkalmasak e célra. Az a)—d) alatt említett reakciókat előnyösen poláros oldószerekben folytatjuk le. Oldószerc ként erre a célra különösen dimetilformamid és tetrahidrofurán, továbbá izopropanol, n-propanol és más rövidszénláncú alkoholok alkalmasak; minthogy azonban mind a közbenső termékeik, mind pedig a végtermékek stabil, 35 kevéssé érzékeny vegyületek, a legtöbb esetben a reakció oldószer alkalmazása nélkül, olvadékban is lefolytatható. A (VII) általános képletű tetrahidrooxazämo-40 nok előállítása a (IV) általános képletű vegyületeiknek az (V) általános képletű vegyületekkel erős bázis jelenlétében történő reagáitatása útján lehetséges. Minthogy az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, lehetőség van a kívánt D- ül. L-izomerek, ill. a diasztereomer-alaikok önmagukíban ismert módszerekkel, optikailag aktív segédanyagokkal történő raeemát-ireziolválás vagy a 50 diasztereomer-alakok frakcionált kristályosítása útján való kinyerésére. Lehetséges természetesen már a szintézist pl. optikailag aktív (III) általános képletű aminosavszármazékok alkalmazásával sztereospecifikus irányban lefoly-55 tatai. A farmakológiai szempontból elfogadható sók pl. az (I) általános képletű vegyületek szabad aminocsoportjának nem. toxikus szervetlen vagy 60 szerves savakkal történő semlegesítése útján állíthatók elő. Erre a célra savként pl. sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, ecetsav, tejsav, citromsav, oxálsav, almasav, szalicilsav, 65 maionsav, maleinsav vagy borostyánkősav al-2