160258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-guanidinotenilpenicillinek előállítására
160258 6 számos más izomer is lehetséges a 6-aminnpenicillánsav magiban levő aszimmetrikus szénatom, jelenlétének következtében. Az ilyen további izomerek azonban nem jelentősek, mivel a fermentáoiós folyamat termékeként je- •» lentkező 6-aminoipenicillánsav egyféle konfigurációjú ; ilyen G-aminopenieillánsavat alkalmazunk a találmány szerinti vegyületeik előállítása során. 10 Az emberi szervezetiben fellépő baktérium. okozta fertőzések kezelése sarán a találmány szerinti vegyületeket perorálisan vagy parenterale an adagoljuk, az antibiotikumok beadagolásának hagyományos módszereinek megíele- 15 lően. A dózisok mennyisége 5—60 mg/kg/nap és előnyösen kb. 15 mg/kg/nap, osztott dózisokban, pl. naponta háromszor vagy négyszer adagolva. Ezeket pl. 62;5, 125 vagy 250 vagy 500 mg aktív alkotórészt tartalmazó dózisegy- 20 ségekihen adagoljuk, használható fiziológiailag alkalmas hordozókkal vagy kötőanyagokká] együtt. A dózisegységek folyékony készítményeikként, pl. oldatokként, szuszpenziőkkémt diszperzióikként vagy emulzickként-, vagy szilárd 25 alakban tablettaként, kapszulaként stb. állhatnak rendelkezésre. A fiziológiailag alkalmas hordozóanyag bármilyen beadagolásra alkalmas gyógyszer hor- 80 dozóanyag lehet. A hordozó víztartalmú zselatin, airabmézga, alginát, dextrán, inátriumkarboximetilícellulóz, polivinil-pirrolidon és ehhez hasonló lehet. A szervetlen savaddíciós sók, pl. a hidroiklorid vízben oldhatóbbak, mint a 35 „szabad sav" alak, és ezért előnyösebbek oldatokként, pl. injekciókként való használatra. A következő példáikban részletesebben ismertetjük a találmányt, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört csak a példaképpeni változatokra 40 korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: A. D(—)-a-gua:nidi inio-'2,-tianila!oetilklorid^hidroklorid 2,437 g !('0,0H imái) D(—)^a~guanidino-2~tíeníI-ecetisav-hidrolklorid 70 ml száraz metiléinkloridos kevert szuszpenziójához 2,29 g (O.Oll mól) foszforpientaikloridot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékletein keverjük, és a szürkés szilárd anyagot leszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. Termelés 1,43 g, az infrasipektrum (Nujol) 1786 ómennél abszorpciót mutat, amely savklorid képződésre utal. B. 6-[D (—^ahguainidino-2-tienilaoetaniíido]penicillámsav 0,925 g (4,28 mmól) C-aminopenicillánsav miratát 10 ml vízben oldunk, és a ipH-t 10%-o.s nátriumhidroxiddal 7-re állítjuk be. Az oldatot 48 ml hideg aoetonboz adjuk és a pH-értéket 3-n. sósav hozzáadásával 3,3-ra csökkentjük. A fenti savklorid 1,43 g-ját (5,54 mmól) adjuk hozzá keverés közben, és a pH-t l! 0%ros nátriumhidroxiddal 3,0-^ra állítjuk be. A tiszta oldatot 5—10°-on és I2,.8-—.3^2 pH-értékan 35 percig keverjük. A pH-t 2,5-ce csökkentjük, ás a keverést további 30 percig folytatjuk. Ezután 55 ml hideg metilizobutilketoint .adunk hozzá és 10 perces kevsrés után a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 40 'ml hideg vízzel mossuk és a vizes fázisokat egyesítjük, majd ..Superoel"-en szűrjük. A szűrlet pH-ját nátriumkarfoonáttal 5,,5-ire állítjuk be és az oldat térfogatát csökkentett nyomáson addig pároljuk be, míg egy zselatinszerű szilárd anyag váliik ki. Ezt 'elválasztjuk, '2-propanoliban oldjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, míg egy gumiiszilárdságiú anyag marad vissza. Ezt kinyerjük és a'jatomnál triturálva 1,3 g szilárd anyagot kapunk, amely iníraspektrumban (KBr szűrő) penicillin és D«—)-a-guanidinotiemlecetsav-elegyet mutat. A szilárd anyagot 4 pH-értéken vízben oldjuk, majd az oldatot etilacetáttal extraháljük, és a pH-t ismét 5,5^ne állítjuk be, i2-prapanol jelenlétében kis térfogatra bepároliva 200 mg 6-[D(—)-o^guanidiinio-2-tienilacetam:ido]!penicillán3aívat kapunk, amelynek infravörös spektruma i(KBr tárcsa) az alábbi értékeket mutatja: 60 Frekvencia cm 1770 1600, 1400 1670, 4550 2400—2800 2,800—3000 3300 2. példa: értelmezés i/S-laktám-kair)boniil cooamidicsoport NH+ CH2 , OH 3 , GH NH 6_i[a-D-(—)-guamdino-a-(2-tienil)-iacetamido]-45 -penicilláínsav 21,6 g (0,1 mól) 6—APA 200 ml vizes kevert szuszpenziójához cseppenként 20%j os NaOH-ot adunlk, míg a pH 7,5 lesz. A keletkezett oldatr 5Q hoz 800 ml aoetont adunk, és a pH-t 6n sósavval 3 értékre állítjuk vissza. —5°^ra történő hűtés után 24,5 g (0,1 mól) a-D-(—)-2-tienilglicin-aavkloridolt adunlk 2 g-nois részletekben hozzá, időleges 20%-os NaOH adagolása köziben, hogy .r a pH értéket 2,5 és 3 között tartsuk. Az adagolás 30 peréig tart, és ha már nincsen pH-változás (kb. 20 perccel az utolsó adagolás után), a keletkezett oldatot kevergetés közben 2 liter meítilizobutilkeitoniba (MIBK) öntjük, A vizes fázist hagyjuk leülepedni és elválasztjuk. Ezt egyesítjük a MIBK fázis 200 ml vizes extráktumával és diaítómaföldön („Supercel") keresztül szűrjük. A pH-t ezután szilárd NaHCOs^al 6^na állítjuk be ás állni hagyjuk. 6S Az oldatot 200 ml térfogatra bekonoentráljuk.
