160258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-guanidinotenilpenicillinek előállítására
3 160258 4 amin, N,,N'-dib©nziletiliénd;iamin, dehidraabietilamin, N,N'-bisz-dehidimabietiletiléndiamin, N-(rövidszénláncú)-alkilpiperidinek, azaz pl. N-etilpiperidin és más aminők sói, melyeket benzilpenioillinnel való sóképíziésre használunk fel, valamint ezeknek nem toxikus savaddíciös sói (ti. az aminők sói), ideértve az ásványi savaddíeiós sókat, pl. hidrakloridot, hidrohromidot, hidrojodidot, szulfátot, szulfamátot és foszfátot, valamint a szerves savaddíeiós sókat, pl. maleátot, acetátot, citrátot, oxalátot, szukeinátot, benzoátot, tartarátot, fumiarátot, mala tot, mandelátot, aszikorbátot és hasonlókat. Előnyös sók a hidroklorid, szulfát és foszfát. Másik előnyös megjelenési forma a „szabad sav" alak, amely természetesen belső só alakban van jelen. A hőmérséklet, amelyen a találmány szerinti reakciót végrehajtjuk, széles határok között változtatható, azaz —50 és -f-20 °,c értékek között. Előnyös a reakciót —10 és +-10 °C közötti hőmérsékleten végrehajtani, legelőnyösebbnek kb. 0 °C bizonyult, A reakcióidőt szintén széles határok között változtathatjuk, azaz 1 és. 120 perc között. Az előnyös reakcióidő kb. I2i0-—60 perc, ami elsősorban a reakciő.kompoinensek mennyiségétől függ. Hogy maximális termelést kapjunk, előnyös, de nem nélkülözhetetlen, hogy a vizes 6-aminopenicillánsav oldathoz bizonyos mennyiségű szervetlen kloridot, pl. nátriumkloridot, krlciumkloridot adjunk, egészen a telítésig. Hasonlóképpen előnyös, de nem elengedhetetlen a vizes reakcióközegben víziben oldódó szerves oldószert használni, amely előnyösen nem reagál egy savkloirid hidrokloriddal, pl. a cetont, a végső térfogat 20—>90%-nyi mennyiségében. Más ilyen oldószerek a dioxán és tetnahidrofurán, előnyösen olyan illékony oldószerekhez adva, melyeik a reakció befejeztével pl. vákuumban könnyen eltávolíthatók desztillációval. Ezek az előírások akkoir különösen fontosak, ha szükséges, hogy a reakciót 0 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten hajtsuk végre. Aceton és tetrahidrofurán előnyösek a legmagasabb termelés, szempontjából, de a rövidszénláncú alifás alkoholok, dioxán és hasonló oldószereik ugyancsak használhatók, amint azt egyszerű /vizsgálatokkal megállapítottuk. így a találmány szerint használható vizes 'reakcióközegek az aceton-víz elegyet is magukba foglalják, melyeknél az aceton-tartalom 90%-ig terjedhet, A szilárd a-guanidinotienilacetilkloiridot előnyösen sűrű egymásutánban, kis adagokban, azaz 10—1)00 egyenlő adagban, a felületre szórva, vagy finoman diszpergálva adjuk a 6--aminopenicillánsavnak a lényegében vizes rea'kcióelegylben előállított oldatához. Ha az .adott reakció heterogén, előnyös, de nem 'nélkülözhetetlen, hogy az .a-guanidmotienilacetilklo:rid-hidroklorid részecskék kis méretűek legyenek, pl. 200 mesh vagy mikronizált méretűek, ami 5 mikron átlagos átmérőt jelent. Ha szükséges azonban, az 'a-guanidinotienilacetilklorid-hidrokloridot megszakításokkal, vagy folyamatosan is adagolhatjuk sűrű szuszpenzióként, pl. aoetonban, vagy hasonló vízmentes, nem reaktív vízoldható szerves oldószerben feliszapolva, vagy egy hasonló oldószerben, pl. dimetilacetamidba,n, vagy bármi más olyan oldószerben oldva, amelyben az la-guainidinotienilacetilklorid-hidrokloirid jól oldódik. Az utóbbi .esetben a dimetilacetamid mennyiségét a minim<umon tartjuk, mivel az akadályozza a végtermék kinyerését. Előnyös, de nem elengedhetetlen, hogy az G'-gua:niidiníOtienil:aceitiil!klo;rid-!hiidrokloridot legalább sztöehiometriailag egyenlő arányban alkalmazzuk a 6-.aminopenieiillians.aw.al : így egy mól 6-a;mi»openiK:illánsavra 1,0—3,0 mól, előnyösen 1,0—(1,5 mól, vagy még inkább 1,0—1,1 mól a-gu anid in otienila ee ül ki o.rid-lh idro k lorido t használunk. Az [a-guaini.dliinotieinilaQetiilikloirid-'hJjdr.ok.loriidnaik 6-ammopenicillánsa.vval történő reakciója nem végezhető el, mint ahogy az gondolható lenne, a Schotten—.Baumann^reákeiónak megfelelő lúgos pH-értéken. így azt savas pH-n kell végrehajtani, hogy bármilyen kívánt a-guanidinotienilpenicillin termelést, kapjunk; a pH-t ezért ,1,5—5,5 értéken, előnyösen 2,0—3,0 pH-értéken tartjuk. A .pH beállítását, ha szükséges, a szokásos módszerekkel, pl. vizes nátriumhidroxid vagy trietilamin hozzáadásával szabályozzuk. A fentiekben leírt .pH-értékeket szokásos módon közvetlenül elektródokkal mérjük, ha -a folyadék tisztáin vizes, vagy víz és egy szerves oldószer, pl. aceton elegye. A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint a reakcióelegyben jelenlevő, az acilezési reakció következtében keletkezett szilárd szennyezéseket úgy távolítjuk el, hogy a pH-t legalább 4, de előnyösen 6 értékre állítjuk, és ezeket a szennyezéseket leszűrjük. A reakció befejeztével a terméket, egy amf oter penicillint, eltávolííihatjiuk a 882,276 és 882 277 sz. brit szabadalmi leírásokban és a 3 0€'3 955 sz. USA szabadalmi leírásban 6-aminopeniciillánsav és a pl. a 3 271 389, 3 180 862 és 2 936.848 sz. USA szabadalmi leírásokban a-aminoibenziipenicillin kinyerésére ismertetett „karrier" eljárással. •A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint az a-guanidiínotieínilaicetilklorid-hidroklórid D(—)-ia-gua,nidiinotienilaeetilklorid-Mdrcíkloriid. Az acilgyök a-szénatomja (melyhez az a-guanidinocsoport kapcsolódik) aszimmetrikus szénatom, és a találmány szerinti vegyületek ezért két optikailag aktív izomer formában [a D-(—) és L^(-f-) diasztereomerekkémt) és a két optikailag aktív alak keverékeként lehetnek; mindegyük ilyen izomer forma a találmány körbe tartozik. Megjegyzendő a találmány szerinti diasztereomerekinél az előzőkben! megállapítással .kapcsolatiban, hogy azon a kettőn 'kívül, .amit az oldallánc aszimmetrikus szénatomja hoz létre, IC 15 20 25 au 35 40 45 50 55 60 2
