160240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-fenilacetil- guanidinek előállítására
160240 rűen 5—20 mg. Előnyös egyedi adag 5—10 mg az I általános képletű.vegyületekből. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik gyógyszerként Önmagukban vagy perorális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények, például tabletták vagy drazsék, vagy paronterális alkalmazásra, például injekciós oldatok alakjában használhatók. Egy előnyös tablettaösszetétel 10 mg 2-[2-(2,6--dik]órfenil)-ace>til]-l-(3-hidroxipropil)-guamdin-hidrokloridból, 108 mg tejcukorból, 2 mg paraffinolajból, 1 mg zselatinból, 13 mg kukoricakeményítőből és 6 mg talkumból áll. A tablettákat törésvonallal kell ellátni. A következő példákban szemléltetjük az eljárás végrehajtását, de ezek nem jelentik a találmány korlátozását. A hőmérsékletadatokat Celsius-fokokban adjuk meg, és nem korrigáltak. 1. példa 2-[f2-(2,6-D!Íi klórfenil)-acetilimino]-imidazolidin 3,45 g nátriumból és 200 ml izopropanolból készült nátriumizopropanolátot 200 ml izopropanolban hozzáadunk 300 ml izopropanolban oldott 31,95 g 2-amino-2-imidazolin~hidrojodidhoz, majd. keverés közben 32,85 g 2,6-diklórfemilecetsav-metilésztert adunk a reakciókevérékhez, 72 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 100—100 ml izopropamolt adunk két alkalommal, az oldatot mindkét esetben vákuumban bepárolva. A maradékot vízben oldjuk, a vizes oldatot éterrel mossuk, majd nátriumhidroxidot adunk hozzá. A kivált bázist leszívatjuk, vízzel mossuk, és fosizforpentoxidon megszárítjuk. A 2-[2-(2,6-diklórfenil)-acetilimino] -imidazolidint 235—236°on olvadó fehér por alakjában kapjuk. A bázis hidrokloridja 265—267D -on olvad. 3. példa 2-[2-(2,6-Diklórfenil)-acetil]-l-metil-guanidin iu 20 2? 30 35 4D 45 32,9 g 2,6-diklórfenilecetsav-metiléi3ztert hozzáadunk metilguanidin izopropanoíos oldatához (készült 0,075 mól metilguanidinszulfátból és 0,15 mól nátriumiziopropanolátból 250 ml izopropanolban) és a reakciókeveréket 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeverék bepárlása után a maradékot 4 ízben 150—150 ml izopropanollal felvesszük, az oldatot közben mindig vákuumban bepárolva. A maradékot etanolban oldjuk, és etanolos hidrogénkloriddal 3 pli-ra megsavanyítjuk. A kapott oldatból a kevés fel nem oldódott anyagot leszűrjük, a szűrlethez kevés vizet adunk, majd a keletkezett csapadékot leszűrjük, etanolból kikristálycsítjuk, és vízből átkristályosítjuk. A 2-[2-(2,6-dikIórfenil)-acetil]-l-metil-guanidin-hidrokloridot 254— 258° olvadáspontú fehér tűk alakjában kapjuk. 4. példa 2-[2-(2,6-Diklórfenil)-acetil]-l,l-dimetil-guanidiín 13,6 g finoman porított 1,1-dimetil-guanidinszulfátot hozzáadunk nátriumizopropanolát izopropanolOiS oldatához (készült 2,3 g nátriumnak 200 ml izopropanolban való oldásával), majd 21,9 g 2,6-diklórfe!nil-ecetsav-metilé9ztert adunk hozzá. A reakciókeveréket éjjelen át keverjük, majd a kivált nátriumszulfát eltávolítására leszűrjük. A szűrletet vízfürdőn felmelegítjük, 65 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot izopropanolban oldjuk, és az oldatot kénsav hozzácsepegtetésével megsavanyítjuk. Kevés csapadék kiszűrése után a szűrletet 0°-ra lehűtjük. A ke^ letkezett csapadékot leszívatjuk, és etanol-éter elegyből kétszer átkristályosítjuk. A 2-[2-(2,6--diklórf enil)-iacetil] -1,1 -d imetil-guanidin-szulf átot 201—204° olvadáspontú (bomlik) fehér lemezkék alakjában kapjuk meg. 2. példa 2-[2-(2,6-Diklórfe!nil)-ace!tilimino]-hexahidropirimidin 21,9 g 2,6-diklórfenilecetsav-metilész;ter 100 ml izopropanollal készült oldatát keverés közben hozzáadjuk 11,9 g 2-amino-l,4,5,6-tetrahidropirimidinnek 200 ml izopropanollal készült oldatához. A reakciókeveréket éjjelen át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot több ízben izopropanollal felvesszük, az oldatot minden esetben vákuumban bepárolva. A kapott maradékot éterrel mossuk, 0,15 mól hidrogénkloridot tartalmazó metanol-éter elegyből kikristályosítjuk, majd metanolból átkristályosítjük. A 2-i[2-(2,6-diklárfenil)-aoetiMmino]-hexahidropirimidin-hidrokloridoit 285—287° olvadáspontú fehér tűk alakjában kapjuk. 50 55 60 5. példa 2-[2-(2,6-Diklórfenil)-acetil]-l,l,3,3-tetraraetil-guanidin 11,15 g 2,6-dikIórfenilecetsav-kloridot 50 ml toluolban oldunk, ós az oldatot keverés közben hozzáadjuk 11,5 g 1,1 3,3-tetrametil-guanidirt 50 ml toluollal készült oldatához, maid a reaíkcióíkeveréket IV2 óra hosszat 50—60°-on melegítjük. Lehűlés után a keletkezett 1,1,3,3--tetrametil-guanidin-hidroklorid elválasztására a reakciókeveréket leszűrjük. A szűrletet 75' ml izopropanolban oldott 4,9 g kénsawal megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót éjjelen át állni hagyjuk, majd leszűrjük. A szűrőmaradékot éterrel mossuk, és etanol-izoproDanol elegyből átkristályosítjuk. A 2-[2-(2,6-diklórfenil)-acetil]-1,1,3,3-tetrametil-guani din-szulfátot 173—175° 3
