160226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l4 béta-hidroxi- l5 alfa-aciloxi-kardenolidok előállítására
160226 5 6 veres és hűtés köziben 0,68 ml hexahidrobenzoilklorid 10 ml vízmentes éterben készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd éterrel felhígítjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk 5 és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosít juk. Az így kapott 1,28 g 14/?HhidroxKL5iíi-hexahidroibenzo.iloxi-3-oxo-4,20(22)-kardadienolíid olvadáspontja 237,5—^238,5 °C. 10 5. példa: 0,8 g 4. példa szerint előállított hexahidroben- 15 zoátot 15 ml vízmentes tetrahidrof uránban 1 g litium-alumínium-tri-teraier^utoxihidriddel a 3. példa szerint redukálunk. Szilikagélen végzett kromatográfiás feldolgozás eredményeiképpen etilaoetátos átkristályosítás után 0,2.1 g 3«, 14/?- 20 -dihidroxi-15a-hexahidrobenzoiloxi-4,,2i0(22)-kardadienolidot, olvadáspontja 187,5—188 °C és 0,11 g 3^,14, /?-dihidroxi-li5o-j hexah.idrobenzo i iloxi-4,20(22)-<kardadienolidot kapunk, amelynek olvadáspontja 235—236,5 °C. 25 6. példa: 1,55 g 14^,15cMMhidroxi-3-oxo-4,20:(22)-kard.adienolidot 8 ml vízmentes piridinben feloldunk, az oldathoz 1,5 ml ciklobutánkarbonsavanhidridet adunk és a reakciókeveréfcet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Állás után a reakciókeveréket további 6 óra hosszat 50 °C-on melegítjük- A reakciókeveréket ezután jeges vízre öntjük keverés közben és a képződött 1,75 g csapadékot leszűrjük. A szárított nyers termék kromatográfiás tisztítása és etilaoetátos átkristályosít ás a után 1,02 g 14/Miidroxi-15a-eiklobut!Ílkarboxi-3-oxo-4,20(22)-kardadienolido,tka" punk, amelynek olvadáspontja 248—249 °C. 7. példa: 0,8 g 6. példa szerint előállított ciklobutilkarbonsavésztert 25 ml vízmentes tatrahidrofuránban a 3. példa szerint 1 g litium-alumínium-tri-tercier-butoxihidriddel redukálunk. Feldolgozás és szilikagélen végzett kromatográfiás elválasztás után 3a,14/?-dihidroxi-15a-ciklobutilkarboxi-4,20(22)-kardadienolidot (0,13 g éteres átkristályosítás után, olvadáspontja 146—148 °C) és 3/?,14/?-dihidroxi-15a-ciklobutilk.arboxi-4,20(22)-kardadienolidot kapunk. (0,21 g, etilacetátból átkristiályosítva, olvadáspontja 213—217 °C.) 8. példa: 1,55 g 14ß,15a-dihidroxi-3-oxo-4,20<22)-kardadienolidoit 20 ml vízmentes dioxán és 10 ml vízmentes piridin keverékében feloldunk. Keverés és hűtés közben 1,4 g p-nitröbenzoilkloridot 12 ml vízmentes éterben készített oldatait csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 óra hosszat állni hagyjuk, majd még egyszer 0,5 g savkloridot adunk hozzá 5 ml vízmentes éterben és 24 óra hosszat állni hagyjuk. Állás után vízzel felhígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk- Az egyesített kivonatokat szárítás után bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Aoetonos átkristályosítás után 1,3 g 14/?-tódroxi-15!a-{4'Hnitrobenzouo.xi)-3-oxo-4,20i(22)-kardadienolidot kapunk, amelynek olvadáspontja 244—245,5 °C. 9. példa: 0,8 g 8. példa szerint előállított p-nitroibenzoátot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban a 3. példa szerint 1 g litium^alumínium-tri^tereier-ibutoxihidriddel redukálunk. Feldolgozás, szilikagélen végzett kromatográfiás elválasztás és etilaoetátos átkristályosítás után 0,18 g 3a,14'/?-dihidroxi-15a-(4'^itrobenzoiloxi)-4,20!(22)-kardadienolidot (olvadáspontja 216—219 °C) és 0,20 g Sß, 14/?-dihidroxi-15!a-(4%nitrobenzoiloxi)-4,20-(22)^kardiadienolidot (olvadáspontja 229—230 °C) kapunk. 10. példa: 1 g 3^,14ß-dMdroxi^l5a-benzoilox,i-4,20(22)-kardadienolidot 45 ml forrponthőmérsékletű vízmentes dioxániban feloldunk és 20 g frissen előállított, szárított ezüstkarbonátot, 2 g kalciumoxidot és 0,75 g aktívszenet adunk hozzá. 5 perc leforgása alatt a forrásban levő reakciókeverékhez 7,5 g aoetobrómglukózt adunk 20 ml vízmentes dioxánban. A reakcióelegyet további 5 percig forrásig melegítjük, a csapadékot leszívatjuk, a szűrőmaradókot kloroformmal utá" narnossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 100 g szilikagél felhasználásával kromatográfiai úton elválasztjuk. 13—18% aoetont tartalmazó széntetraklorid oldószerkeverékkel az oldószer bepárlása után körülbelül 100 mg olajos mellékterméket választunk le- Ezután 18—25% aceton-tartalmú széntetrakloriddal az oldószer lepárlása után körülbelül 500 mg olajos cukorfrakciót kapunk. Az olajos cukorfrakciót elszappanosítás céljából 500 ml metanolban feloldjuk. A metanolos oldatot 5 g káliumhidrogénkarbonát 120 ml vízben készített oldatával kezeljük, majd a reakciókeveréket 6 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Állás után a metanolt vákuumben bepároljuk. A maradékot 500 ml víz. hozzáadása után ötször 50—50 ml éterrel, ötször 50'—50 ml kloroformmal, végül tízszer 50—50 ml 9:1 arányú kloroform-etanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített kloroform- és kloroform/ etanol-kivoinatokat semlegesre mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfiás úton szilikagélen tisztítjuk. Az így kapott nyers termeld 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
