160226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l4 béta-hidroxi- l5 alfa-aciloxi-kardenolidok előállítására
3 nyos keringési és szívmegfoetegedések, mint pl. a bradykardiás szívelégtelenség vagy az aortalebeny-elégtelenség kezelésére alkalmatlanok, jóllehet szíverősítő hatásuk folytán használatuk feltétlenül szükséges lenne. 5 Azt találtuk, hogy a találmány szerinti 14/?-íhidroxi-15«-aciloxi~kardenolidok felhasználásával a természetes szívglikozidák kimutatott hátrányai elkerülhetők. Az izolált, spontán verő macakaartérián végzett kísérletekben a talál- io mány szerinti vegyületek pozitív inotrop hatást fejtenek ki a természetes szívglikozidákhoz hasonlóan anélkül, hogy a szív frekvenciáját csökkentenék. 15 A kiindulási anyagként alkalmazott szteroid 1 Sor-helyzetű hidroxilcsoportjánák észterezése szakemberek számára ismert módon történhet, ezeket a módszereket minden szerves kémiai szakkönyv vagy kézikönyv ismerteti. Csak pél- 20 daképpen említjük meg a savkloridokkal történő reakciót vagy a megfelelő sav anhidridjével történő reakciót egy bázis, pl. piridin jelenlétében. 25 A 3-keto-csoport kívánt esetben elvégzendő redukciója szintén ismert módon történhet. Előnyösen használt redukálószer a litium-alumínium-tri-teraer-butoxihidrid. Emellett azonban minden olyan redukálószer megfelel erre a 3 Q célra, amely a laktongyűrűvel és az észtercsoportokkal szemben inert módon viselkedik, mint pl. a nátriumbórhidrid. A gyakorlatban a találmány szerint előállí- 35 tott új hatóanyagokat peroralis gyógyszerek vagy spray-készítmények alakjában használjuk. A készítmények előállításánál a galenikus gyógyszerészedben szokásos hordozóanyagokat, segédanyagokat és ízjavítókat használjuk és a .,. hatóanyagot ismert módon alakítjuk át valamely kívánt adagolási farmába. A kiindulóanyagként használt 14/?,15a-d)ihidroxi-3-oxo-4,20(2i2.)^karda-dienolid az alábbi módon készíthető: 45 10 g 3-oxo-3,14,2i 0{ r 2 l 2)-kardatrienolidot 300 ml tercier butanolban és 500 ml etilétnkloridban 6,5 g m-,klórperbenzoes avval reagáltatunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd további 1,3 g persavat „ adunk hozzá. 40 óra állás után a reakciókeveréket raetilénkloriddal felhígítjuk, kétszer vas-(Il)-szulfát oldattal, valamilyen hidrogénkarbonát oldatával és vízzel kimossuk, a szerves fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10,4 g nyers terméket kapunk, amelyet etilacetátból átkristályosítunk. Az így kapott 9,3 g 14,15ia-epoxi-3-oxo-l 4a-fcarda-4,2fl!(22)-dienolid olvadáspontja 246,5—248,5 °C. 13 g fenti 14,15a-epoxidot 1,2 liter dioxánban feloldunk, 400 ml víz és 10 ml 70%-os perklór- 60 sav keverékét adjuk hozzá, végül 16 óra hosszat 55 °C-ra felmelegítjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban körülbelül 600 ml össztérfogatra bepároljuk és jeges vízre öntjük. A vizes 65 4 elegyet metilénkloriddal kimerítően extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát/metanol elegyéből átkristályosítjuk, az így kapott 7,8 g 14/?,il5p:-dihidroxi-3-oxo-4,,20(22)-kardadiienolid olvadáspont j a 244,5—246 °C. 1. példa: 160 mg 14/S,15|a-dihidmxi^3-oxo-4,2i»(22)-kardadienolidot 0,3,2 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk 0,64 ml vízmentes piridin jelenlétében. 15 órás állás után szobahőmérsékleten a reakciókeveréket jég/konyhasó oldatra öntjük, a képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítás után etilacetátból átkristályoisítjuk. Ily módon 92 mg 14/?-hidroxi-15ra-iacetoxi-3-oxo-4,20-(22)-kardadienolidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 241—243 °C. 2. példa: 156 g 14/ S,15!a-dihidroxi-3-oxo-4,20(22)-kardadienolidhoz 11 ml pirddinben 4,32 ml benzoilklorid 3 ml éterben készített oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékletein állni hagyjuk. Ezután éterrel felhígítjuk, az éteres fázist híg kénsavval, vízzel, hidrogénkarbonát oldattal, vízzel kimossuk, a megszárított éteres oldatot pedig vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk, az így kapott 1,35 g 14/?-hidroxi-15ö-l banzo;iloxi^3-oxo-4,20(2i2)-kardadienolid olvadáspontja 290--292 °C. 3. példa: '520 mg 2. példa szerint előállított ISia-benzoátot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk és 1 g litium-alumínium-tó-tercier-butoxihidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, 2 ml metanolt adunk hozzá és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot nietilénklorddiban felvesszük, vízzel kimossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A termék 'kromatográfiás elválasztásaikor szilikagélen, metiilénklorid/aceton felhasználásával két terméket eredményez. Az egyik 120 mg 3or,14:/?-d:ihidroxi-16a-íbenzoiloxi-4,20i(22)-kardadienolid, olvadáspontja 2,22—224 °C (hexánból átkristályosítva), a másik termék 160 mg 3/3,14'/?-dihidr,oxi-15anbenzoiloxi-4,2'0(2i2)-kardadienolid, olvadáspontja 241—243 °C (etilacetátból átkristályosítva). 4. példa: 1,55 g 14/ ?,15a,-dihidroxi-3-oxo-4,20(22)-ikardadianolidot 20 ml vízmentes dioxánban feloldunk és 10 ml vízmentes piridint adunk hozzá. Ke-2
