160225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l alfa, 2 alfa, 6 béta-dimetilén-pregn-4-én-3,20-dionok előállítására
160225 4 mint metilénklorid vagy kloroform, különösen pedig rövidszénláncú alifás karbonsavak, mint hangyasav vagy ecetsav említhetők. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a HX általános képletű halogénhidrogénsavat a reakció folyamán e sav valamely alkálifémsójából szabadíthatjuk fel egy egyidejűleg oldószerül is szolgáló rövidszénláncú karbonsav segítségével. A 4-helyzetű klóratom. teljes kiküszöbölésének elérése érdekében a reakcióelegyet több óra hosszat kell forralni visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ilyen körülmények között egyidejűleg lehasad a 6/?,7/?-metiléncsoport a megfelelő 7/?-halogénmetil-vegyület képződése közben és részben lehasad az la,2a-metiléncsoport is a megfelelő la,7/M>isz-halogénmetil-vegyület képződése közben. A 6,7- ill. 6,7- és 1,2-helyzetű metiléncsoportok újbóli képzése céljából a reakcióterméket valamely bázissal kezeljük az előző reakció után. Bázisként erre a célra szervetlen bázisok, mint nátrium- vagy káliumhidroxíd vagy alumíniumoxid, továbbá szerves bázisok, mint kollidin, lutidin, piridin vagy hasonlók jöhetnek tekintetbe. Ha nátrium- vagy káliumhidroxidot alkalmazunk, akkor a halogénhidrogén-lehasitást célszerűen alkoholos oldatban végezzük, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel. A 17-helyzetben észterezett hidroxi-vegyületek esetében e reakció során egyidejűleg a 17-észter elszappanoso'dása is bekövetkezik. Az la,2a;6/?,7/?-dimetilónvegyületté történő kívánt gyűrűzárás lefolytatható azonban oly módon is, hogy a valamely szerves oldószerben oldott 7-halogénmetil- ill. 1.7-bisz-halogénmetil-vegyületet alumíniumoxiddal több óra hosszat keverjük, amikoris a 17--észtercsoport megtámadása nem következik be. A 17a-hidroxil csoport utólagos észterezése célszerűen valamely reakcióképes savszármazékkal történhet, bázisos észterezőszer jelenlétében. Erre a célra előnyösen pl. a megfelelő savanhidrid vagy savhalogenid alkalmazható piridin jelenlétében történő melegítéssel. Vízben oldódó termékek előállítása céliából a helyettesített aminoacilátok, pl. dietilamino-, pioeridino- vagy morfolinacetátok savakkal képezett addíciós sókká, a dikarbonsav-félészterek. valamint a kénsav- és foszforsav-észterek alkálifémsókká alakíthatók át. A 4-helyzetben helyettesítetlen la.2a;6ß,7ß-dimetilén-/í'i-3-keto-szteroiidok új, eddig még le nem írt vegyületek. Ezek a vegyületek nem állíthatók elő a megfelelő zl^^-S-ketoszteroidolkból. mert a 4-helvzetben helyettesítetlen vegyületek metilező hatású szerekkel csak a Al -kettőskötésnél reagálnak l,2-metilén-zí4 > 6 -3-ketoszteroidok kéoződése közben. Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű dimetilén-szteroidok ugyanolyan erős gesztagén hatással rendelkeznek, mint a; megfelelő 4-klór-vegyületek, ezzel szemben az új vegyületek még nagy adagokban sem idéznek elő ovuláció-gátlást, mint a 4-klór-vegyületek. A gesztagén hatásnak és az ovuláció^gátló hatásnak e meglepően nagy elkülönülése következtében a találmány szerint előállítható új hatóanyagok előnyösen alkalmazhatók pl. a következő nőgyógyászati kóros állapotok gyógykezelésére: primer amenorrhoea, huzamosabb ideig tartó szekunder amenorrhoea, ciklus-zavarok elégtelen sárgatest-funkció esetén, endometriosis, uterus hypolasia, premenstruális panaszok, mastopathia stb. Az adagolás a kóreset súlyosságától függően történhet. Általában naponta 1 mg és 100 mg közötti adagok alkalmazhatók. A találmány szerinti új hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módszerekkel történhet; a hatóanyagokat erre alkalmas gyógyszerészeti segédanyagokkal, vivőanyagokkal, ízijavító és esetleg egyéb adalékokkal a kívánt kiszerelési alakba hozzuk, tehát pl. tablettává, drazsévá, fcaipszulávává, oldattá stb. alakítjuk. Az így előállított gyógyszerkészítmények hatóanyag-koncentrációja függ a kívánt felhasználása alaktól. így pl. a tabletták és drazsék egyenként 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazhatnak; a parenterális alkalmazásra szolgáló oldatok koncentrációja misíiként 1—20 mg lehet előnyösen. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, 1. példa: 10 g 4-Üdór-ü.7-,acetoxi-la,2a ;6l/?,7>/?-dimetilén-4-pregnén-3,20-d!ÍO!nt 35 g káliumjodiddal 100 ml tömény hangyais avval 13 óra hosszat forralunk visszafiolyatás alkalmazásával, nitrogén bevezetés közben. Az oldatot azután bekeverjük ecetsavas jeges vízibe. A képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük, metilénkloridban oldjuk és a metilénkloridos oldatot híg vizes nátriumszulfát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az elkülönített nyers terméket kovasavgélen .fcromatografáljuk, amikoris 2,5—3% aceton-metilénklorid eleggyel 1,0 g 17-aoetoxinla,7:/ ?-bisz-jódmetiM-jpriegnén^aO-diont kapunk, amely 194— 195 °C-on 'bomlás közben olvad. Ibolyántúli szírikép: e246 = 156ÜÖ. 6—8%-os aceton-metilénklorid eleggyel 2,7 g 17^aoetoxi-7!/?-jódmetil-la,:2a-meitilén-4-pregnén-3,2i0-diont eluálunk, amely 225^227 °C-on bomlás köziben olvad. Ibolyántúli színkép: e2U = = 16100. a) 700 mg 17-acetoxi-7!/?-jódimetil-la,2a-metilén-4-^pre@nén-3,2l0-diont 25 ml benzolban 12 g bázisos alumíniumoxiddal 12 óra hosszat keverünk. Ezután az oldatot dekantáijuk és az alu-10 15 " 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 15 " 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
