160224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6 alfa 9,21-trihalogénszteroidok előállítására
7 A i6!a-Kfluar-2r-.klór-i21 l-j:hidroxi-16ia-inetiH ,4,9-(ll)-)pregmatrién-3,20-dion előállítása pl. a következő módszerrel történik: iSaHfluioir-ilil^-Jhidroxi-Kil-ace'líoxi-iliSa-metil-l^-pregnadión-3,20-diont tetrahidrofurános közegben —10 °C hőmérsékleten N-klórszukcinimiddel és sósavval reagáltatunk. 6ia-fluor-2-klór-lli/?-h:idiroxi-2.1-<aceitoxi-l 6oc-metil-l ,4-pregnadién,3,2,0-dion (op. 207—209 °C) keletkezik, melyet metánszulfakloriddal piridin-dimetilfonmamid elegyben melegítve 6a-fluorH2-klár-21-acetc»si-16!a-metil-<l ,4,9(1 l)Hpregnatiriéin-3,20-dionná (op. 161—162 °C alakítunk át. A 21-acetát elszappanosítására a vegyületet metilénkloridban oldjuk, és az oldatot híg metanolos nátriumhidroxidoldattal kezeljük. A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megvalósítására szolgálnak. 1. példa: 3,2 g eaHÍluor-j21-klór-16ia-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dion (op. !205—i206,5 °C; [ia]25 D = = +72°; £2 39 = 16300) 152 ml koncentrált ecetsavós oldatához egymásután 15,2 g litiumkloridot, 3,4 g N-klórszukcinimidet és 3,4 ml sósavval telített dioxánt adunk- 40 perc reakcióidő után az elegyet nátriumszulfitot tartalmazó vízbe öntjük, a kivált anyagot leszűrjük, mossuk, szárítjuk ós szilikagélen kromatograf áljuk. 3,5— 8% acetioanpentán eleggyel 2,49 g 6a-fluor-9,ll/ S,21-trLklór-^ll8a-mletiH,4^pregnadión-3,2l0--dion eluálható, melynek olvadáspontja 237— 239 °C (aoetoin-hexán elegyből átkristályosítva); [CC]25 D = -Hfl0°; UV: £236 = 15800). 2. példa: 2 ml vízmentes bidrogénfluoridhoz —60 °C hőmérsékleten 3 ml tetrahidrafuránt, 4 ml metilénkloridot és 2 g N-klórszukcinimidet adunk. Ebben az elegyben 1,0 g 6a-fluor-21-klór-l &a-metil-l,4,;9(lil)-pregnatriéin-.3,20-diont oldunk és 30 percen át 0 °C-on keverjük. Ezután az oldatot nátriumhidrogénkarbonátot és nátriumszulfitot tartalmazó jeges, vízbe öntjük. A kivált anyagot leszűrjük, szárítjuk és szilikagélen kromatograf áljuk. 10,3—11,5% aceton-pentán eleggyel 265 mg 6a,lljJ-difluo:r-9,21-diklór-16a-metil-1,4np:regnadién-3,20-diion eluálható, amelynek olvadáspontja 240,5—242 °C (aeetonhexán elegyből átkristályosítva); [a]25 o = = +137°; UV: sm = 15500. 3. példa: 2,2 g 6a,21-difluorJlßa-metil-l,4,9(ll)-pregnatóén-3,20-dÍQnhoz (op. 230—232,5 °C; [a]25D = = +51°; «238 = 1640Ű) — az 1. példában leírtak szerint — N-klórszukcinimidet és litium-8 kloridot adunk. A nyers terméket kromatografáljuk. 1,4—2,2% aiceton-metilánklorid eleggyel, 1,17 g, 226—22.7,5 °C olvadáspontú (aoetonhexán elegyből átkristályosítva) 6a,21-difluor-5 -9,ll(/?-dikliór^li6|a-imetil-l,4Hpreigniadión-3,2[0-dion eluálható: [a]25 D = +172°; UV: £236 = 15800. 4. példa: 2,0 g 6a,2llHd!ÍíluorJiectHme'til-l,4,9i(ll)pregnatrién-3,20-di ónhoz — a 2, példában leírtak szerint — N-,klórszukcinimidet és fluoirhidirogént adunk. A nyersterméket kromatograf áljuk. 15 3,8—5,0% aoeton-<pent.án eleggyel 1,20 g 6a,llß,-21-trifluar-9-klór-;li6a-ime:til-l,4jpr>agnadién-3,20--dion eluálható; op.: 222—225 °C (aceton-hexán elegyből átkristályasítva). ([,a]25 D = +127°; UV: em = 1,6100. 5. példa: 3,0 g 6ct-fluor-2ll-klór-16>a-metil-4,:9(ll)Hpreg-25 nadién-3,2i0^dionhoz (qp.: 145—146 °C; [<z]25 D = = +142°; £23 5 = 16500) — a 2. példában leírtak szerint — N-iklórszukcinimidet és fluorhidrogént adunk. A nyers terméket kromatografáljuk- 9,1—1'0% aceton-pentán eleggyel 1,33 g 6a,-30 11 /J-dif luor-9,21 -diklór-16a-metil-4-p!regnén-3,20-dkm eluálható, 236—237 °iC olvadásponttal (aceton-hexán elegylből átkristályosítva) [O]25 D = = +170i°; UV: s233 = 16500. 35 6. példa: 2,7 g 6l a,21^difluor-2-klór-16a-!metil-l,4,9<.ll)-pregnatrién-3,20-dion (ap.: 169—171 °C; 40 [a]25 D = +10°; £2 45 = 15400) 110 ml dioxános és 27 ml vizes oldatához 11 g N-klórszukcinimidet és 11 ml 70%-os perklórsavat adunk. Egy óra múlva a reakeióelegyet nátriumszulfitot tartalmazó jeges vízzel keverjük össze. A 45 kivált anyagot elválasztjuk és szilikagelen kromatograf áljuk. Termelés 487 mg 6a,21-difluor^jg-diklár-ill^hidroxi-iecc-imetil-l^-ipregnadién,3,2i0-d:ion, amelynek olvadáspontja 238—240 °C (aoeton-hexán elegyből átkristályosítva) 5D [«] 25 D = +96° (kloroformban) UV: £2 /,r, = 15500 (metanolban). 7. példa: 55 2,0 g 0a^fluorA21-dlklór-16íx-metil-l,4,9(ll)-jpregnatrién-3,20-diont (olvadáspont 185—187 °C; [a]25 D = +29°; s2i5 = 15700) — a 6. példában leírtak szerint — klórhidrinné alakítunk át. A nyers terméket aoeton-hexán elegyből át-60 kristályosítva 1,30 g 238—239,5 °C olvadáspontú 6a-fluor-2,9,21-'t!riklór-ll^-hidroxi-il6:C(-metil-l,4-ipregnadién,3,.20-dio,nt .kapunk. [Ö]25 D = = 4-132° )(kloro,formban) UV: £2 45 = 15500 65 (metanolban). 4
