160224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6 alfa 9,21-trihalogénszteroidok előállítására
160224 5 fi Anyag 3. 6a,2ilHdifluar-9,íll^-diktórlßa-me-til-,1,4-pregnadién-3,20-diotn 4. 6fr,ll/í,2,l-triifluor-0-üdór-16.a-metü-il ,4ipregnadién-3,20-dioin 5. ea,l:lj i?-difluar-2 ; 9,21-tri.klOT-16ia-metiH,4-pregnadién-3,i2ű-dion 6. 6a,llv ?,21-trifluor-2,9-diklór-16 c-metil-l ,4-ipneignadién-3,20- dión 7. 6cf,21-difluo1 rH2,!9,lli/?-triklór-16'Cf-metil-l ,4-pregnadién-3,20-dian Dózis megfigye íési ide %-ban 1 2 3 4 0,1 20 -65 100 0,01 15 50 90 100 0,001 10 35 70 9-0 0,1 35 80 100 0,01 25 60-100 0,001 15 50 80 100 0,1 10 25 60 100 0,01 10 20 50 100 0,01 20 40 90 100 0,001 10 30 80 90 0,01 10 30 75 90 0,0-01 10 20 6-0 90 100 100 100 20 Mint az az 1. táblázatiból világosan látható, a találmány szerinti vegyületek alkalmazása esetén a hatás gyorsabb fellépésén kívül a kívánt hatásmaximium is hamarabb érhető el, mint az összehasonlításként használt vegyületeknél. 25 Ezenkívül az új hatóanyagok hatáisercssóge az alkalmazás alatt messzemenően magasabb, mint az ismert összehasonlító anyagé. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek alkalmazása során fellépő mellékhatások a kívá- 30 nalmaknak megfelelően igen kis mértékűek. Így pl. a találmány szerinti vegyületek egyáltalán nem, ill. csak igen kis mértékben befolyásolják a szénhidrátanyagcserét. A glükonogenetikus hatás szintén kívánatosan erősen 35 csökkent, ami főleg abban jelentkezik, hogy a vércukorkoncentráció nem és a májglükogén is csak igen magas dózisokat alkalmazva emelkedik. Említésre méltó az a körülmény is, hogy csak kis befolyásuk van a májban levő tripto- 40 fánpirroláz és a GOT és GPT transzamináz enzimekre. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek alkalmazása során igen kicsi a hatás a nátrium-, kálium- és foszfátkiválasztásra. Az új vegyületek valamilyen gyógyászatban 45 alkalmazott hordoziósz-errel komíbinálva jól alkalmazhatók pl. a következő jelenségek kezelésére: a) lokálisan: kointaktdermatitis, különböző természetű ekcémák, neurodermitis, erythrodermia, elsőfokú égési sebek, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus; b) orálisan: akut és krónikus polyarthritis, neurodermitis, bronchiális asztma, szénaláz stb. Az a) eljárás változathoz szükséges .kiindulási anyagokat célszerűen a megfelelő 21-ihidroxi-zF^HSziteroidoikból állítjuk elő. Egyik lehetséges eljárási változat szerint a 21-hidroxivegyületet először piridinben 0 °C-on metánszulfoinsavkloriddal észterezzük, majd a szulfansaivcsopartot a szokásos módon a végül kívánt halogénato-mmal helyettesítjük, előnyösen dimetilformamidos közegben litiumhalogeniddel, pl. litiumkloriddal vagy litiumibromiddal (Jab. 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten), vagy kállum'hidrogéinfluoriddal (8—15 órán át kb. 110 °C hőmérsékleten). Az eljárás során fellépő közbenső termékek a következő fizikai adatokkal rendelkeznek: Op. °C [a]25 D , CHCJ3 UV (CH3OH) 6a-fluor-21-hidroxi-16a-metil-4,9(ll)Hpregnadién-3,20-dion Qa-f luor-21-hidroxi-l 6-a-metil-l ,4,9(11)npregnatrién-3,20-dion 6a-f luor-21 -meziloxi-16ia-metil-4,9;(l 1 )-npregnadién-3,20-dion 6a-f luor-2íl-mexiloxi-l 6a-metil-l ,4,9(11)Hpregna-trién-3,20-dion 6a^fluor-:2-klór-21-hidroxi-16-metil-l ,4,9(11)Hpregnatrién-3,20-dion 6a-fluor-2-klór-21-Jmeziloxi-16a-metil-l,4,9(ll)-pregna-trién-3,20-dion 178—178,5 +113° «235 = 13500 174—175 +35° «238 = 1-6800 olajos +111° «235=16100 ISO—1,51 +41° «238 = 17000 199-^201 —5° «246=15700 1-97—199 +8° «246=15-600 3
