160224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6 alfa 9,21-trihalogénszteroidok előállítására

3 160224 4 A hipoihelogénessavnák a II képletű vegyületek J9(ii)_kettőskötésére történő addicionálását az erre a célra általánosan ismert eljárásokkal végezzük, Előnyös az az eljárás, melynek során a ^^-.keittőskötést olyan reagensekkel kezeljük, melyek víz jelenlétében és savas körülmények között a reakció alatt hipoklóros- vagy hipobrómosisavat .szolgáltatnak, tehát főleg halogénkatioinofcat képező reagensekkel, pl. di'brómimetilhidantoinnal, N-halogéihaeilamidokkal, főleg N^klór- vagy N-brómaeetamiddal, vagy N-halogénacilimidekkel, főleg N-ibróm- vagy N-klór-szuk cinimiddel. Amennyiben az eljárás végtermiékeként 9«-fluorvegyületeket kívánunk előállítani, azt ugyancsak ismert módon hajtjuk végre, a 9,11--kettőskíötésre történő halogénhidron-addicióval nyert 9a-bróm-{ill. klór)11^4iidroxi-csopoirtot, pl. bázikus reagensekkel, pl- káliumhidroxiddal, nátriumhidroxiddial, káliumkarboináttal, káliumaioetáttal, piridinnel stb., előnyösein emelt reakcióihamérsékleten, 9,11-oxidgyűrűvé alakítjuk, melyet azután hidrogénfluoriddal ll/>-<hidroxi-9a-fluorcisopoirttá alakítunk át. A 21-hidroxicsoipQrtinak a b) eljárásváltozatbain leírt halogénatommal történő kicserélése ugyancsak az ismert módszerekkel történik. Előnyös eljárás, melynek során a 2il-hidroxicsoportot valamilyen szulfonsawal, előnyösen metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval észterezzük, és ezután a szulfonsavcsoportot halogénatomra cseréljük ki. A 21-<hidroxicsoport észterezése pl. úgy történik, hogy egy szulfonsavkloridot szerves bázis, pl. piridiin vagy vizes alkália jelenlétében reagáltatunk valamely III képletű vegyülettel. A szulíonsavcsopcrt kicserélését halogén atomra előnyösen úgy végezzük, hogy a 21^szulfonsavésztert alkálihalogeniddel, pl. litiumkloriddal vagy báliumlhidrogénfluoriddal, valamilyen poláros oldószer, pl. dimetilformamid jelenlétében, 50—180 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Másik eljárás a 21-hidroxicsoportnak halogénatomra történő kicserélésére, hogy a III képletű vegyületet valamilyen szokásos halogénezőszerrel pl. tionilkloriddal vagy metánszulfonsavkloriddal reagáltatjuk. Ezt a reakciót elő-10 15 20 25 30 35 40 45 nyösen a halogénezőszer feleslegével, valamilyen szerves bázis, pl. piridin jelenlétében, 80 °C alatti hőmérsékleten végezzük. Az; új vegyületek embereken végzett vazonkoinstrikciós vizsgálat során lokális adagolás után kifejezett gyulladásgátló hatást mutattak, mint ezt a következőkben ismertetett táblázatban a találmány szerinti 2. és 7. sz. vegyületnek az ismert Get-fluor^ll/?, 2íl-diíhidiroxi-löa^metil-l,4-pregnaidié;n-3,20-díionnal való összehasonlításával szemléltetjük. Az elért hatás igen meglepő és előre nem várt volt, mivel a példaképpen említett vegyületek nem, tartalmaznak szabad vagy észterezett hidroxil-csoportokat. A találmány szerinti vegyületek fokozott hatékonyságának klinikai kísérletekben történő kimutatására alkalmazott vazokonstrikciós vizsgálatot a következőképpen hajtottuk végre: A kísérletben résztvevő személyek (18— 30 évesek) hátán egymásra helyezett 2 cm széles Tesa-filmmel a Stratum oorneumot roncsoljuk, és kifejezett hiperémiát idézünk elő. Ezután a szalaggal leragasztott terület 4 cm2-es megjelölt mezőire azonos nyomás alkalmazásával kb. 50 mg víz-olaj krémlapú 0,1%, ül. 0,01 %, ill. 0,001% kísérleti anyagot tartalmazó készítményt viszünk fel. A kísérleti alanyok hátát ezután' meghatározott időközönként Kodak-Color filmre fényképezzük. A hiperémia és vazokonsitrikció megitéléséhez az egyes bőrfelületmezők szintén a Kodak-Color filmen fényességi értekekre számítjuk át. A színesfilmről lyukiblende segítségével interferenciaszűrőre vetített részletek fényerőssége különiböző. Fényességindikátorként szekunder elektronsokszoirozót alkalmazónk, és a színérték meghatározására a szekunder elektronsokszorozó anódáramát mérjük. A vazokonstrikció megállapítására, amely a gyulladásgátló hatás meghatározó tüneténeik tekinthető, és jellemzi a hatás fellépését, a fokát és időtartaimat, meghatározzuk a kezeletlen és kezelt leragasztott bőr színinteinzitásértékét, és ezt összehasonlítjuk a normál bőr színértékével, amikoris a normál bőr színértékét 100-al, és a kezeletlen leragasztott bőr szín értékét 0-val jelöljük. A kismérvű, közepes és magas vazoinkonstrikciós hatást 0 és 100 között értékeljük. 1. táblázat Dózis megfigyelési idő (óra) Anyag %-ban 1 2 3 4 5 6 1. ßa-fluor-ll^l-dihidroxi-0,!l 5 35 65 100 -16cc-metil-l ,4-pregnadién-0,01 0 20 40 50 100 -3,20-dion 0,001 0 20 40 65 75 100 2. íecaii^-difluarAai-diklór-0,1 30 65 100 16a-metil-l ,4-ipregnadién-0,01 25 70 1O0 i3,20-dion 0,001 10 40 80 90 100 2