160222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-halogénhidrinek előállítására
160222 hidroxilcsoportok, pl. a 3-, 11-, 16- és/vagy 21-helyzetben, szabad vagy funkcionálisan módosított ketocsoportok, pl. a 3- és/vagy 6-helyzetben, előnyösen rövidszénláncú alkilcsoportok, pl. az 1-, 7-, 16- és/vagy 18-helyzetben, alkenil- vagy alkinilcsoportok, pl. a 174ielyzetben, halogénatomok, pl. a 2-, 4-, 6-, 7-, 9-, 16- és/ /vagy 21-helyzetben említhetők. Egy adott esetben jelenlevő 5-helyzetű hidrogénatom 5avagy 5;/?-konfiguráeióban állhat. A találmány szerinti eljárással előállítható szteroidok egyrészt kiindulóanyagként használhatók fel nagyhatású gesztagén szerek, pl. 17--hexanoiloxi-4-pregnén-3,20-dion, 6-klór-l 7--aoetoxi-4,6-pregnadiőn-3,20-dion, 6-klór-l7--acetoxi-16a-metil-4,6-pregnadién-3-dion vagy 6-klór-l 7-metil-4,6-pregnadién-3,20-dion, továbbá értékes tesztoszteron^antagonisták, pl. 6--klór-17-aoetoxi-la-,2a-metilén-4,6-pregnadién-3,20-diom, valamint kortikoidok, pl. 6a-fluor-9--Mór-1 l/?,21-dihidroxi-l ,4-pregnadién-3,20~dion előállítására; másrészt a kiindulóanyagok megfelelő megválasztásával oly termékeket állíthatunk elő a találmány szerinti eljárással, amelyek közvetlenül is felhasználhatók hatóanyagként, így pl. az új 6a-halogén-7/?-hidroxi-17a-aciloxi-la,2a-metilén-4-pregnén-3,20-dionok nagyhatású gesztagén szerek, amelyek különösen orális beadás esetén hatásosak. így pl. a 6a-klór-7/?-hidroxi-17a-jacetoxi-la,-2a-tfnetilén-4-pregnén-3,20-dion (III) az ismert gesztagén hatású 17-hidroxi-17a-etinil-4-ösztrén-3-on (II) és 17a-acetoxi-la,2a-metilén-4--pregnén-3,20-dion (I) vegyületekhez képest nagyobb hatással rendelkezik, amint ez az alábbi táblázat adataiból kitűnik. 10 t.5 20 25 35 sérleti állatok 50s%r-ánál szünteti meg az ovulációt. Látható a fenti táblázatból, hogy a találmány szerinti (III, vegyület perifériás gesztagén hatása 30—40-szer erősebb, mint a táblázatban (I) és (II) alatt megadott ismert vegyületeké. Emellett további előny, hogy a (III) vegyületnek a központi idegrendszerre gyakorolt gátló hatása igen csekély. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok e tulajdonságaik alapján a gyógyászatban ginekológiai jellegű kóros állapotok, mint primer amenorrhoea és huzamosabb tartalmú szekunder amenorrhoea, elégtelen sárgatestfunkció esetén fellépő ciklus-zavarok, diszfunkciós vérzések, endometriosis, uterus-hypoplasia, pruritus, premenstruális partaszok és mastopathia gyógykezelésére alkalmasak. A szerek adagolása a kezelendő kóros állapot súlyosságától függ. Általában 5 mg és 100 mg között lehet a napi adag. A találmány szerint előállítható hatóanyagakat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos műveletekkel történhet, a hatóanyagok erre alkalmas adalékanyagokkal, vivőanyagokkal és ízjavító adalékokkal való kombinálása és a szokásos kiszerelési alakokban történő feldolgozása útján. Orális beadásra elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, szuszpenziók vagy oldatok készíthetők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Táblázat Claubergpróba Ovulációp.o. gátlás Hatóanyag küszöbp.o. érték ED30 (mg) (mg) I 17a-acetoxi-la,2a-^metilén-4-pregnén-3,20-dion 0,10 3,0 II 17-hidroxi-17a-etinil--4-ösztrén-3-on 0,13 3,0 III 6a-klór-7^-hidroxi-17a -acetoxi-1 a, 2a-metilén-4-pregnén-3,20-dion 0,003 3,0 (inaktív) Az ismert Cláuberg-próbában a hatóanyag gesztagén hatását nyulakon vizsgáltuk. Küszöbértéknek azt az össz-adagot tekintettük, amely 3 kísérleti állat közül legalább kettőnél az endometrium szekréciós megváltozását okozza. Az ovuláaíógátló hatást patkányokon vizsgáltuk és azt az adagot határoztuk meg, amely a kí-40 45 50 55 60 1. példa: 1,0 g 17-acetoxi-6a,7a-epoxi-la,2a-metilén-4--pregnén-3,20-diont 30 ml ecetsavban, 5,0 g lítiumklorid hozzáadásával 15 percig szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az elegyet bekeverjük jeges vízbe, a levált csapadékot leszivatással szűrjük, semlegesre mossuk és megszárítjuk. Etilaoetátból történő átkristályosítás után 780 mg 6/?-klór-7a-hidroxi-17-acetoxi-la,2a-metilén-4-preg;nén-3,20-diont kapunk. amely 130,5—134 °C-on olvad. Ibolyántúli szírikép: 6235 = 10 800. 2. példa: 1,5 g 17-acetoxi-6/ ő,7 / ő-epoxi-la,2a-metilén-4--pregnén-3,20-diont az 1. példában leírthoz hasonló módon reagáltatunk és a reakcióelegyet a leírt módon feldolgozzuk. Etilacetátból történő átkristályosítás után 1,31 g 6a-klór-7^-hidroxi-17^acetoxi-la,2oHmetilén-4-pregnén-3,20-diont kapunk, amely 220—221 °C-on bomlás közben olvad. Ibolyántúli színkép: 6235=12 900. 2
