160220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklikus amidinszármazékok előállítására
13 szemhéjat jelent, 3, 2, 1 és 0 pedig a szemnyílásnak csekély, mérsékelt, határozott és teljes zárását. Jelentős depresszióellenes hatást kifejtő ismert vegyületek és depresszióellenes hatást ki nem fejtő ismert vegyületek alapján a 2 értékszámot vagy ennél nagyobbat jelentős depresszióellenes hatás jelének tekinthetjük. Ebből a próbából és más szokványos laboratóriumi próbákból, továbbá ismert depresszió ellen hatásos szerekkel való összehasonlításból megállapítva a találmány szerinti eljárással készült vegyület depresszió ellen hatásos adagja 0,5—30 mg/kg testsúly. Feltételezve, hogy a terápiásán hatásos adagot naponta három vagy négy perorálisan beadott adagban alkalmazzuk, a teljes napi adag a melegvérű állat depreszsziós állapotának súlyosságától, okától és más egészségi tényezőktől fog függeni. Eszerint minden egyedi esetben a diagnosztának kell megállapítani az adagolást és az elérni kívánt depresszió ellenes hatást. Mint általában a gyógyhatású vegyületek esetében, bizonyos csoportok hatásosabbak a többieknél. A találmány szerinti vegyületek közül különösen hatásosak a következők: 2-[a-(2--piridi il)-a-hidroxibenzil-iimidazolin-hidroklorid, 2-[a^(2-piridil)-a-(2-tienil)-a-jhidroximetil]-imidazolin-maleát, 2-{a-(2-piridil)-p-klórbenzil]-imidazolin-maleát, 2-[a-(2-piridil)-a-Mdroxi-p-klórbenzil]-imidazolin-maleát, 2-[cH(2-piriddl)-a-hidroxi-m4dórbenzil]-imidazolm-maleát, 2-[a-(2-piridil)-aHhidroxi-p-mjetox!benzil]-imidazolin-maleát, 2^[a,a-(bisz-2-piridil)-a-hddroxi-metil]-imidazolin-maleát, 2-[a-(2-pirimidinil)-a-hidroxi-p-klórbenzil] -imidazoMn-maleát, 2-i[a-(6-klór-2-piridil)-a-jhidroxibenzil] -Amidazolin-maleát; ezek közül legelőnyösebb az első öt vegyület. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek melegvérű állatokon terápiásán hatásos mennyiségben alkalmazva gyulladás ellenes hatást is kifejtenek. A gyulladás ellenes hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség megállapítható a jól ismert karragenin-olkozta gyulladásos próbával („karragenines láb"), valamint más ismert nem szteroid alapú gyulladás ellenéé szerekkel való összehasonlítással; egy másik alkalmazható módszer az akut karragenines láb próba, amely módosulata a C. A. Winter, E. A. Risley és G. W. Nuss által leírt módszernek [J. Pharm, Exptl. Therap. 141, 369— 376 (1963)] által leírt módszernek. Eszerint 140—150 g-os nősténypatkányókat (Charles River törzs) perorálisan kezelünk a vizsgált vegyülettel. Egy óra múlva 0,05 ml l°/<ros karragenin oldatot (a lázt okozó szer) fecskendezünk be a hátsó jobb talpba, és meghatározzuk a láb térfogatát. Három óra múlva ismét meghatározzuk a láb térfogatát. A két térfogatmeghatározás különbsége a gyulladás mértékét mutatja. A kiszorított higany grammsúlyában kifejezett lábtérfogatok mérésére a lábat bemerítjük egy higanyfürdőbe, a laterális 14 boka szintjén tintával megjelölt helyig. A láb bemerítésére a mérlegen levő higanyfürdő súlya megváltozik, és a súlyváltozás Archimedes elve szerint arányos a kiszorított higany súlyá-5 val. Eszerint a kiszorított higany súlya grammokban egyenesen arányos a lábtérfogattal. Ezekből a próbákból kitűnt, hogy gyulladás elleni hatás elérésére 30—100 mg/kg testsúly hatóanyagra van szükség. 10 Gyógyászatilag hatásos vegyületekként való alkalmazásra a találmány szerinti eljárás termékeit előnyösen, gyógyászatilag elfogadható és enterális vagy parenterális alkalmazásra meg-15 felelő hordozóval keverve adjuk be az állatnak, amikor is a hordozó a keverék zömét alkotja. Az ilyen készítmények például tabletták, kapszulák vagy végbélkúpok alakjában, vagy folyadék alakjában, például elixírek, emulziók 20 vagy injekciók, lehetnek. Gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyaggal nem reagáló, iners anyagok használhatók, például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézmmsztearát, kalciumkarbonát, talkum, növényi olajok, ben-25 zilalkoholok, mézgák, polialkilénghkolok vagy vazelin. Ezekben a gyógyszerkészítményekben a hatóanyag mennyisége előnyösen 0,1—50'%. A következő példákban néhány jellemző gyógyszerösszetételt mutatunk be. Gyógyszerkészítmények A) Tabletták 35 2-![a-(2-piridil)-a-jhidroxi-p-klórbenzil]miidazolin-^maleát 25 g tejcukor 181 g kukoiricakeményítő 92,5 g 40 magnéziumsztearát 1,5 g 72,5 g kukoricakeményítőnek és a tejcukornak a keverékét 20 g kukoricakeményítő 100 ml forró desztillált vízzel készült szuszpenzió-45 jávai granuláljuk, ezután a granulált anyagot 40—45°-on megszárítjuk, és átbocsátjuk egy 1,2 mm lyukbőségű szitán. A száraz granulátumhoz hozzáadjuk a hatóanyag és a magnéziumsztearát keverékét. Jól összekeverjük és 300 50 mg-os tablettákká sajtoljuk. B) Kapszulák 55 Keverék 1000 kapszula számára: 2-[a-(2-piridil)-a^hidroxi-p-klórbenzil]imidazolin-maleát 25 g tejcukor 273,5 g 60 magnéziumsztearát 1,5 g A hatóanyagot laktózzal keverjük, és belekeverjük a magnéziiuimsztearátot. A keveréket 30 65 mg-onként kemény zselatin kapszulákba töltve 7
