160208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa(4-izobutil-ciklohexenil)-karbonsav- származékok előállítására

3 ífioap» 4 liföM-fémek, így a nátrium, kálium vagy kalcium hi'droxiidjaii, karbonátjai vagy hidrogénkarbonáitjjiai. A bázisok lehetnek szerves bázisok is, pl. primer, szekunder vagy tercier aminők, így ,pl. mono^etilamin, dd-etilajmin vagy tri-etilamin, alkanolaiminok és dia|lkilaminio>-,alkanolok. Azok az I. általános képletnek megfelelő új vegyületek, aimielyekben X egy báizikus gyök, szervetlen vagy szerves savak hozzáadásáv.f.l addíciós sókká alakíthatók át. Ilyen savak pld. a klórhidroigón, a brómhidrogén, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a propionsav, a maleinsav, a borkősav, a citromsav, az oxálsav és a benzoesav. Mindezen sók is tárgyát képezik a jelen találmány szeminti eljárásnak. A találmányunk körébe tartozó összes vegyületben legalább egy asziimetrikus szénatom van és e vegyületek önmagukban ismert módon optikai izoimerjieikre választihatók szét, melyek szintén a találmány tárgyát képezik. A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületeik és ezek fiziolágiifjvlag alkalmazható addíciós sói értékes farmakológiai és terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek; ilyen a fiibrinolitikus és trambolätikus tulajdonságuk és az, hogy csökkentik a tiromiboiciták tapadását és aggregációját, E vegyületek fiibrinolitikus hatásának tanulmány oizása a Von Kiaulla által leírt eljárass fii történik (Am, J. Clin. Path. 2,9. 104, 1958). Az új vegyületeket patkányoknak adták be intravénás úton, testsúly kg-omként 10—30 mg-os adagokban, vagy szájon át, testsúly kg-onként 50—1O0 mg-os adagokban. 10—60 perccel a beadás után. észlelhető' volt az euglobulinlizis-idejének IS—>60%ros csökkenése. A vegyületek troimbolitikus hatása jól megfigyelhető a Von Kaullq-fóle standard vérrög eljárással (Tbromfo. Diath. Haem. 5, 489, 1961). A vérrög feloldása: jól megfigyelhető már 0,02— 0,007 mól koncentrációban is, mely 4,646—1,626 mg/ml-nek felel meg. A vérfamezkék összetapadására kifejtett hatást trpiuknányozini lehet a Salzmiann-féle eljárással (J. Lab. Clin. Med. 62, 724, 1923). Megállapították, hogy az új vegyületeket patkánykísérletekben alkalmazva intravénásán testsúly kg-onként 10—(20 mg-os mennyiségiben és peroráJisfja testsúly kg-onként 30—1100 mg-os 'mennyiségben a vérlamezkék tapadása 25—55 %t-kal csökkenthető. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek vérlemezke-iagginegiáci ót csökkent ő hatása jól megfigyelhető Born és O'Brien által •kidolgozott fotometrikus technikávFil is, melyet Sinakos és Cean módosított (Rev. Fr. E. Clin. Biol. 11, 538,41, 1966). Az új vegyületeket ml-enként 15—2000 gammas koncentrációba alkalmazva 30—100%-kal csökkenthető a vérlemezkék aggnegációjiai az embervérben, a házinyúl vérben és a. patkány vérplazmában, ha az aggregáiciót adenoizin-difosafát, trombin vagy adrenr^lin hozzáadásávial indítjuk meg. Az új származékok toxicitását egér kísérlete leben vizsgálták, LD50 initraperiitaniiálisian 175—450 mg/kg és, oiráfean 880—2)000 mg/kg volt. 5 A toxicitásnak alacsony volta és az előzőekben részletezett farmakológiai tulajdonságok lehetővé teszik a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati alkalmazását, elsősorban a toomboemboliáis és arterio-10 sclerosiis-ois betegségek megelőzésénél és kezelésiénél. A jelien találmányunk tárgyát képezik mindazon gyógyászati készítmények is, melyek az I. általános képletű vegyületet vagy annak bár-15 mely fiziológiailag felhasználható sóját tartalmazzák keverékekben vagy a szokásos gyógyszerészeti hordozóianyagokra felvíve, amelyek pl. £( desztillált víz, glukóz, laktóz, talkum, keményítő, miagnézium^szteiarát és a kakaó-vaj. 20 Az ilyen gyógyszer-készítmények kisaeirelése történhet tabletták, drazsé, kapszulák, szuppozitóriumok vagy oldatok formájában, melyek orálisan, rektálisam vagy parenterálisan alkalmazhatók naponta egy-ötször 10—500 mg-os ada-20 gokban. Egy ilyen gyógyászati készítmény összetételét a következő példán mutatjuk be: Példa: (Tabletták) a-(4-izobuitil-il^ciklohexenlH)-propionsavas ,. nátriumsó 100 mg laktóz 102 mg keményítő 50 mg •talkum 20 mg mcignézium-sztearát 3 mg 40 draasírozott tablettánként, A következő példákban bemutatjuk a találmányunk szerinti eljárás alkalmazását. Az olvadáspontok, hat más módszert külön nem jelöltünk meg, kapilláris csövecskékben határoztuk 1. példa: 50 a- (4-izo buitál-1 -eiklohexenil^l )-propionBia vas etilészter (Szerkezeti képlete az ábralapon látható, V.) 11,8 g (0,0648 mól) a-bróm-propions,f|vas etil-55 észtert, 10 g (0,0648 mól) 4-izobutil-ciklohexanont és 215 ml vízmentes benzolt tartalmazó (a) oldat 1,/3-át hozzáadjuk 4,65 g (0,0648 mól) cinkreszelékbez, merkuri-klorid kristályok és egy jódkristály jelenlétében. Elindítjuk a Re-TM formackij szintézist enyhe melegítésisel és az (fj) oldat megmaradt részét a foirrásponton tartott reaküióelegyihez adjuk. A hozzáadás befejezése után a formálást 2 órán át folytatjuk, ,<;5 visszafolyató hűtő alatt és a> raakcióelegyet o