160194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepino[5,4-b] oxazolidin-, ill. -tetrahidro-oxazin-2-on származékok előállítására
160194 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport — reagáltatunk; vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott — (IV) általános képletű vegyülettel — ahol A jelentése a fent megadott és Y valamely reakcióképes észter savcsoportját jelenti — reagáltatunk. A (IV) általános képletben az Y csoport pl. a halogénihidrogénsavészterek, szulfonsavészterek vagy foszfonsavészterek savgyökét jelentheti. Ezek R' savgyökök a következők lehetnek: klóratom, brómatom, jódatom,.. p-toluolszulfoniloxi-, metánszuMoniloxi-, difenilfoszforil- vagy hasonló csoport. Az .(I) általános képletű vegyületeket mind az a), mind a b) eljárásiváltozat szerint előállíthatjuk. Az ÍJ) eljárásváltozat szerint a (II) általános képletű fenil-benzodiazepim-származékok és a (III) általános képletű epoxi-származékok reakciójával (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat állítunk elő. A b) eljárásváltozst szerint az i(I) általános képletű banzadiazepin-származékokat a (II) általános képletű fenil-benzodiazepm-származé'kok és a •(IV)" általános képletű alkanol-vegyületek reakciójával állítjuk elő. Az a) eljárásváltozat szerinti reakciót oldószer jelenlétében vagy távollétében hajthatjuk végre. Oldószerként pl. benzolt, toluolt, n-hexánt, étert, tetrahidrotfuránt, dioixánt vagy bármely egyéb olyan oldószert alkalm.f|zhatun,k, amely a reakció szempontjából közömbös. A reakciót azonban célszerűen oldószer távollétében hajtjuk végre:. A (III) általános képletű epoxi-üzármapékok viszonylag alacsony forráspontja miatt a reakciót általában előnyösen zártedényben, pl. zárt csőben, nyomás alatt hajtjuk végre, a hasonló típusú epoxid-vegyületeket, pl. etilénoxidot vagy propilénoxidot; alkalmazó, ismert reakciókhoz hasonlóan. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, a reakcióelegyet azonban általában előnyösen 100—250 °C közötti hőmérsékletre hevítjük. A reláció ideje elsősorban a reakció hőmérsékletétől függ, a reakció általában 5—20 óra alatt végetér. Gyakorlati szempontból a fenti reakciót tehát előnyösen oldószer távollétében, zárt edényben, nyomás alatt, ISO—200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. * A reakció lezajlása után az {I) általános képletű végtermiébeket szokásos módszerekkel különítjük el. Így pl. a reakcióelegyet megfelelő oldószerben, pl. diklórmetánban oldjuk, az oldószert desztilláció útján eltávolítjuk, majd a maradékot megfelelő oldószeríből, pl. etanolból átkristályosítva, vagy szükség esetén kromatográfiás úton tisztítjuk. A b) eljárásváltozat során a (II) általános képletű fenil-benzodiazepin-szárm.azékokat oldószer jelenlétében vagy távollétében reagáltatjuk ai (IV) általános képletű alkanol-vegyületekkel. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A reakcióban oldószerként bármely közömbös szerves oldószert, pl. aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt, ciklikus étereket, így tetrahidnofuránt vagy dioxánt, halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, széntetrakloridot vagy diklóretánt, alifás karbon-Sc ^észtereket, így etilacetátot, amilaoetátot vagy butilaoetátot, acetonitrilt, di-(rövidszénláneú)-alkil-tformamidokat, így dimetilformamidot vagy dietilformamidot, dimetilszulfoxidot, vagy hasonló anyegokat alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen gyűrűs éterek, pl. tetrahidrofurán, dioxán vagy hasonló vegyületek jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, a reakciót azonban célszerűen magi p hőmérsékleten, pl. oldószer távolléte esetén kb. 120—150 °C-ion, ill. oldószeres reakció esetén az oldószer forrási hőmérsékletén végezzük, s így a reakciót meggyorsíthatjuk. A reakciópffrtnerebet általában etovimoláris mennyiségben alkalmazzuk, egy előnyösebb eljárásváltozat szerint azonbcíi a (IV) általános képletű alkanol-származékokat fölöslegben vehetjük. A fenti reakciót meggyorsíthatjuk, ha a reakcióelegyhez csekély mennyiségű jódot, vagy szerves vagy szervetlen jodid-vegyületet adunk. A rerjkcióidő elsősorban a reakció hőmérsékletétől függ, a reakció azonban általában 20 óra — 10 nap alatt végetér. A reakció lezajlás,r( után az (I) általános képletű végtermékeket szokásos módon különíthetjük el. így pl. ha a reakciót oldószer jelenlétében végeztük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot megfelelő oldószerrel, pl. kloroformmal extraháljuk, ez extraktumot szárítjuk, az oldószert lapároljuk, és a maradékot megfelelő oldószerből, pl. etanolból átkristály ásítva, vagy szükség esetén kromatográfiás úton tisztítjuk. A találmány szarinti eljárást az (A) reakcióegyenlettel ábrázolhatjuk. A képletekben Rí, Ra, R3 , R 4 , R5, R 6 , R7, A és Y jelentése a fent megadott. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismerteitjük. Az a) eljárásváltozatot — ^zaz a (II) általános képletű fenil-benzoidiazepin-származékok és (III) általános képletű epoxi-vegyületek reakcióját — az 1—7. példákban írjuk le. A b) eljárásváltozatot — azaz «K (II) általános képletű fenil^benzodiazepin-iSzánmazébok és a (IV) általános képletű alkanol-vegyületek reakcióját — a 8—(IS. példákhaín ismertetjük. 1. példa: 7-klór-5-ifenilM5'-metil-^2,3,4,5-tetrahidrio-lH-l,4--benz:OidiazepinoM[i5,4-ib]oxazolidiin-2-on 4,8 g 7-klór-i5-fenil-2-,3-idihidro-lH-l,4-ibenzodiazepin-2-on és 1,65 g propilénoxid elegyét zárt csőben, nyomás alatt, 12 órán át 160—180 °C-on keverjük. A reakció lezajlása után e.j re?
