160191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
160191 6 nélfogva az állatgyógyászatban a tejtermelés növelésére használható, mégpedig enterálisan vagy parenterálisan napi 0,1—0,5 mg-os adagolásban. Toxicitása házinyúlra intravénásán DL50 = 36,0 ±10,0 mg/kg testsúly. 5 Az új vegyületek gyógyszerként közvetlenül vagy megfelelő gyógyszerkészítmények formájában perorálisan, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények előállítására az új vegyületeket farmakológiai- 10 lag közömlJbs segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként használhatók például tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb., injekció készítményekhez: víz, alkoholok, gli- 15 cerin, növényi olajok és hasonlók, végbélkúpokhoz: természetes és keményített olajok, viaszok stb. Ezenkívül a készítmények tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, éde- 20 sítő-, színező- és ízesítő anyagokat stb. tartalmazhatnak. A következő példák szemléltetik az eljárás gyakorlati végrehajtását, anélkül azonban, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A 25 hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg, és korrigálatlanok. Az I általános képletű vegyületeket egyéb, már ismert anyarozs-peptidalkaloidok nevének analógiájára triviális névvel jelöljük, vagy meg- 30 nevezését a XII képletű vegyület alapvázáből vezetjük le. A XII képletű vegyületet ergopeptinnek nevezzük. Az I általános képletű alkaloidokat „9,l(3(-d:ihidro" előtaggal jelöljük. Azokénál az I általános képletű vegyületeknél, ame- 35 lyek képletében Rí metilesoportot jelent, a név előtt „,1-metü" jelzőt használunk. 1. példa: 40 2'/ 3-Izopropil-5'!a-n-propil-i9,10-dihidroergopeptin 39 g (120 mmól) 9,10-dihidrolizergsavklorid- 4g -hidrokloridot és 20 g (58 mmól) 2R,5S,10aS,-10bS-2-amino-3,6-dioxo-10b4iidroxi-2-izopropil-5~(pr opil-1 )-oktahidro-8H-oxazola|[3,2-a] pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrolkloridot 300 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és —10°-on keverjük. g0 15 perc alatt 12 ml vízmentes piridint csepegtetünk hozzá, mire a szuszpenzió fokozatosan oldattá alakul át. Ezután még 90 percig 25°-on ke^ verve kristályos csapadék válik ki. 10 ml 4 n nátriumkarbonát-oldat hozzáadása után az oldatot csökkentett nyomáson 30°-on szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml 8:2 arányú metilénklorid-metanol elegy és 20 ml 4 n nátriumkarbonátoldat között elosztjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 3 ízben 20—20 ml 4 n nátriumkarbonát-oldattal mossuk, az egyesített vizes fázist 4 ízben 50—50 ml 8:2 arányú metilénklorid-metanol eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, aktívszénnel kezeljük, és szárazra be- 65 55 60 pároljuk. A maradékot etilaoetátban átkristá^ lyosítjuk. így 2'^-izopropil-<&'íahn-propil-9,10--dihidro-ergopeptint kapunk 218—221° olvadásponttal (bomlik); fia!]20 D = +18° (c =1, dimetilformamidban). Hozam: 66%. 2. példa: l-Metil-^'^izopropil-S'c-n-propil-fylO-dihidro-ergopeptin 1,6 g fémnátrium 1000 ml cseppfolyós ammonias oldatában —30°-on 7,5 g <13,4 mmól) nagyvákuumban szárított 2'/Hzopropil-5'a-n-propil-i9,10-dihidro-ergopeptmt oldunk, és a reakciókeverékhez —30°-on cseppenként 10 ml abszolút éterben oldott '11,3 g (80 mmól) metiljodidot adunk. A kapott szuszpenziót keverés közben fél óra hosszat —40°-on reagáltatjuk. A feldolgozáshoz az ammóniát vákuumban elűzzük, a maradékot 0°-ra hűtött káliumkarbonát-oldattal kezeljük, és a keveréket 3 ízben metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, és az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etilacetátfcan melegen átkristályosítjuk. Többszöri etilacetátos átkristályosítással vékonyrátegkromatográfiailag tiszta l-metil-2'://-izopropiP5 V-n-propil-9,10-dihidro-ergopeptint kapunk 256° olvadásponttal; [a]20D = — 31° (c = 0,5, piridinben), Keller-íéle színreakciója ibolyakék. Hozam: 68%. 3. példa: 2R,5S,10aS,10bS-Amino-3,6-dioxo-10b-hidroxi^2-izopropil-5-(propil-l)-oktahidro-8H-oxazoloi[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrok lórid a) 3S,8aS-l ,4-Dioxo-3í(propil-l)-Oktahidro-pirrolo [1,2-a]pirazin 24,9 g (0Í,1 mól) N-karbobenzoxi-L-proMnt és 13,3 g i(0,l mól) frissen desztillált L-norvalin-metilésztert 100 ml ecetészterben oldunk, és 5— 10°~on keverés közben cseppenként 25 ml ecetészterben oldott 22,6 g (0,11 mól) diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 40°-on keverjük, a kivált diciklohexilkarbamidot leszűrjük, és a szűredéket először 1 n sósavval, majd 1 n ammóniumhidroxiddal mossuk. A besűrített etilacetátos oldathoz petrolétert adunk, és a kristályosodó N-karbobenzoxi-L-propil-L-norvalin-metilésztert szűrőn elválasztjuk. Olvadáspontja 98°; [,a]20 D = +8° (c = 1, ecetsavban), 36,2 g (0,1 mól) N-karbobenzoxi-L-proUl-L-norvalin-metilésztert 400 ml metanolban oldunk, és 2 g 10% palládiumot tartalmazó aktívszénen szobahőmérsékleten •éö közönséges nyomás alatt hidrogénezzük. A katalizátort leszűrve az oldószert vákuumban elűzzük, és az 3
