160191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására

7 160191 8 olajos maradékot 100- ml m-xilolban oldjuk. Az oldathoz 40 mg benzoesavat adunk, az oldószerből mintegy 20 ml-t ledesztillálunk, majd a reakciókeveréket 5 -óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtve a terméket kikristályosítjuk. 0°-on néhány nap alatt kristályos 3S,8aS~l,4~dioxo-3-(propil->l)~oktahidl ro-pirrolo[l,2-a]pirazint (V képlet) kapunk 234° olvadásponttal; [icc]20D

= —135 ±2° (c = 1% etanolban). b) i2R,5iS,10aS,10bSj2-Karboxi-3,6-dioxo-.l Ob-hidroxi-2-izopropil-5-(propil^l)-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin 78,4 g (400 mmol) 3S,8aS-l,4-dioxo-3-(propil-l)-oktahidro^pirrolo{l,2-a]pirazint (V képlet) 200 ml dioxánban oldunk, 144 g N-etil-diizopropilamint és 120 g (400 mmól) S(+)-2-benziloxi-2-izopropilmalonsavklorid-monoetilésztert adunk hozzá, és keverés közben 3 óra hosszat 70°-on melegítjük. A VI képletű vegyületet tartalmazó sűrű masszát 600 ml jégeoetben oldjuk, ós 25 g 10% palládiumot tartalmazó aktívszén jelenlétében 50°-on közönséges nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeztével még 5 g katalizátort adunk hozzá, és tovább hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűredéiket 30°-on megszárítjuk, és a maradékot etilacetátban oldva 1 n sósavval, majd 1 n nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, és a szerves oldatot szárazra pároljuk. Az így kapott 2R,5S,10aS,10bS-2-etoxikarbonil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-(propil-l )-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]piraziint (VII képlet) 100 ml dioxán.és 550 ml 2 n nátronlúg elegyéíben oldjuk, és négy óra hosszat 25°-on tartjuk. 0°-ra való hűtés után az oldat pH-ját 4 n .kénsavval 7,5-re állítjuk be, az oldatot fele térfogatára bepároljuk, etilacetáttal mossuk, a vizes fázist 4 n kénsavval 1 pH-ra megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Ezt az etilacetátos kivonatot nátriumszulfáton megszárítjuk, szárazra pároljuk, es a maradékot éterben átkristályosítjuk. Az így kapott 2R,5S,-1 OaS, 10bS-2-karboxi-3,6-dioxo-l Ob-hidroxi-2--izopropil-5-(propil-l)-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin (VIII képlet) 147— 149°-on olvad (bomlik); [a]20D

= +29° (c=l dimetilformamidban). c) 2R,5S,10aS,10bS-2-Klórformil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-(propil-l)-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin 27 g (130 mmól) foszforpentakloridot 320 ml vízmentes dietiléter és 320 ml petroléter elegyében szuszpendálunk, 60 percig 25°-on keverjük, majd 10°-ra lehűtve 34 g (100 mmól) 2R,-5S,10aS,10bS-2-karboxi-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-' -izopropil-5-(propil-l)-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint adunk hozzá, és a szuszpenziót 4 óra hosszat 25°-on keverjük. Szűrés után a kristályos masszát 1 :1 arányú éter-petroléter eleggyel mossuk, és vákuumban nedvesség kizárásával megszárítjuk. így 2R,5S,-10aS,10bS-2-klórformil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2--izopropil-5-(propil-l)-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-e]pirazint (IX képlet, Hal=Cl) 5 kapunk 115—117° olvadásponttal (bomlik); :[a

]20

D

=

4.330

(C=

i

;

metilénkloridban). A

termék bomlékony, és a lehető leggyorsabban fel kell használni a következő szintézislépéshez. Ha halogénezőszerként foszforpentabromidot hasz-10 nálunk, a megfelelő 2R,5S,10aS,10bS-2-brómformil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopró,

pil-5-(propil-l)-ok'tahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirroloi[2,l-c]pirazinhoz (IX képlet, Hal = Br) jutunk. 15 d) 2R,5S,10aS,10bS-2-Benziloxikarbonilamino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-24zopropil-5-(propil-l)-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirroloi[2,l-c]pirazin 2Q 250 ml metilénklorid, 34 ml víz és 11,3 g (173 mmól) nátriumazid keverékéhez —5°-on erélyes keverés közben lassanként 23,5 g (67 mmól) 2R,5S,10aS,10bS-2-klórformil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-(propil-l)-oktahidro-25 -8H-oxazoloí[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint adunk, és még 6 percig keverjük. A fázisok elválasztása után a vizes fázist 100 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 1 n nátriumhidrogérikarbonát-oldattal mossuk, 0 nátriumszulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A X képletű vegyületet tartalmazó maradékot 130 ml víz- és alkoholmentes kloroformban oldjuk, 10,3 g (96 mmól) benzilalkoholt adunk hozzá, 90 percen át visszafolyatás közben forraljuk, bepároljuk, és a kristályos maradékot dietiléterben átkristályosítjuk. Így* 2R,5S,10aS,10bS-2-benziloxi-karbonilamino~3,6--dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-(propil-l)-oktahidro-8H-oxazolo{3,2-a] pirrolo[2,l-c]pirazint (XI képlet) kapunk 204—205° olvadásponttal; [Ö]20D = +35°

(c=l piridinben). A fent leírt eljárással analóg módon, 2R,5S,-1 OaS, 1 ObS-2-brómf ormil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-(propil-l)-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazinból kiindulva, ugyanazokhoz a X ós XI képletű reakciótermékekhez jutunk. e) 2R,5S,10aS,10bS-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-(propil-l)-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirroloi

[2,l-c]pirazinhidroklorid 49,5 g (111 mmól) 2R,5S,10aS,10bS-2-benziloxi-karbonilamino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izo-5 propil-5-(propil-l)-óktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo:[2,l-c]pirazint 200 ml dimetilformamid és 500 ml dioxán keverékében oldunk, hozzáadunk 34 ml 4 n dioxános hidroklorid oldatot és 12 g 10% palládiumot tartalmazó aktívsze-TO net, majd közönséges nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeztével szűrünk, a katalizátort metilénkloriddal mossuk, és a szűredéket szárazra pároljuk. 65 A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban át-4