160191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavszármazékok előállítására
3 így kapott fémalkoholátoldathoz —60 és —30 °C között erélyes keverés közben [hozzáadjuk a IV képletű vegyületet, majd annak feloldódása után metiljodidot, az ammóniát vákuumban elűzzük, a maradékot vizes alkálifémkarbonátoldat és metilénklorid között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és a metilénkloridot eltávolítjuk. Ebben a reakcióban a IV képletű vegyület minden móljára előnyösen mintegy 5 mól alkáliíémalkoholátot és hasonló feleslegben metiljodidot használunk fel. A találmány szerint az I általános képletű vegyületek a XIII általános képletű 2'^-izopropil-5'a-n-propil-ergopeptin vagy l-metil^2'/?-izopropil-i5'!a^n-propil-ergopeptin katalitikus •hidrogénezésével is előállíthatók. Az utóbbi vegyületeket előnyösen iners oldószerben oldjuk, az oldathoz katalizátort, például alumíniumoxidra felvitt palládiumkloridot vagy palládiumot adunk, és a hidrogénezést a reakció befejeződéséig szobahőmérséklet és 50 ^C közötti hőmérsékleten, légköri és 80 att közötti nyomáson végezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a keletkezett I. általános képletű vegyületeket a reakciókeverékből ismert módon elválasztjuk, és megtisztítjuk. 2'./?-Izopropil-5'£Mi~propil-ergopeptint, illetve l-metil-2'^-izopropil-5'ia-n-propil-ergopeptint az 1. példával azonos körümények között lizergsavból, illetve 1-metillizergsavból és ,2R,5S,10aS,-10bS-2-amino-3,6-dioxo-l Ob-hidroxi-2-izopropil-5-(propil)-ní)-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]plrrolo[2,l-c]pirazin-hidrokloridból állítunk elő. A kiindulási anyagként használt i2R,5S,10aS,lObS^-amino-S^-dioxo^lObHhidroxi-^-izopropil-5-i(propil-Hl)-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin (II képlet) úgy készül, hogy L-nor-Valin-metilésztert peptidkötés létrehozására alkalmas reagens, például vegyes savanihidridek, etoxiacetilén stb., segítségül vételével, előnyösen azonban a dieiklohexilkarbodiimid alkalmazásával, iners oldószerben vagy oldószerelegyben N-karbobenzoxi-L-prolinnal N-karbobenzoxi-Lriprolil-L-norvalin-metilészterré kondenzáltatunk. A képződött N-karbobenzoxi-L-prolil» -L-norvalin-metilésztert nyers állapotban katalitikusan hidrogénezzük, és ezzel a karbobenzoxi-védőcsoportot eltávolítjuk. Az itt keletkező dipeptidészterből savas katalizátor, például benzoesav jelenlétében 3S,8aS-l,4~dioxo-3-(propil-l)-oktahidropirroloi[l,2-a]pirazin (V képlet) keletkezik. Ezt azután S(+)-2-benziloxi-2-izopropil-malonsavklorid-monoetilészterrel tercier amin, például piridin vagy N-etil-diizopropilamin, jelenlétében és iners oldószerben, például dioxánban, előnyösen —10 és +90 °C közötti hőmérsékletén VI képletű vegyületté acilezzük. Ezt iners oldószerben vagy oldószerelegyben, például etilacetátban, metanolban, etanolban, vizes ecetsavban stb., oldjuk, majd, előnyösen előhidrogénezett palládium katalizátor jelenlétében, az O-benzilcsoportot hidrogenolízissel 4 eltávolítjuk, amikor is spontán eiklizálódás eredményeként i2R,öS,10aS,i 10bS-2-etoxikarbonil-3,6-dioxo-ílOb-Jhidroxi-2-izopropil-5-i(propil-l)-oktahidro->8H-oxazolo[3,2-a]-pirrolo[2,l-c]-pi-5 razin (VII képlet) keletkezik. Ezt a vegyületet először híg vizes-alkoholos vagy vizes lúggal iners oldószerben, például dioxánban, 2R,5S-10aS,10bS-i2-karboxi-í3,6-dioxo-10ib-hidroxi-:2--izopropil-5-i(propil-l)_oktahidro-'8H-oxazolol<j [3,2-a]pirrolo{2,l]pirazinná (VIII képlet) hidrolizáljuk, majd foszforpentakloriddal, illetve foszforpentabromiddal iners oldószerben, például éterben, 2R,5S,10aS,íl0bS-2-klórformil- (ill. 2--br ómformü)-3,6-dioxo-l Ob-hidroxi-2-izopr opil-15 -5-(propiM)-oktahidro4iH-oxazolo[3,2^a]pirrolo~ f2,l^c]-pirazinná (IX képlet) alakítjuk. A IX képletű savhalogenid 2R,5S,lflaS,10foS-a-karboxi-S^dioxo-^Ob-ihidroxi-S-izopropil-ö-!(propil-l)-oktahidro^8H-oxazolo{3,2-a]pirrolo-20 [2,l-c]-pirazin alkálifémsóján keresztül oxalilkloriddal is előállítható. Iners oldószerben, például metilénkloridban oldott 2R,5S,10aS,10bS-2--klórformil- (ül. 2-brómformil)-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropil-5-(propil-l)-oktahidro-8H-25 -oxazolo[3,2-a]pirolloi[2,l-c]pirazint nátriumaziddal reagáltatva a meglehetősen bomlókony X kép^letű savazidhoz jutunk. A savazidot iners oldószerben például kloroformban, benzilalkohol kis feleslegével rövid ideig forralva nitrogénfejlődés 30 közben a közbülső vegyületként képződő izocianáton keresztül 2R,5S,10aS,10bS-2-benziloxi-karbonilamino-J3,6-dioxo-llOb-hidroxi-2-izopropil-5-(propiU )-okt ahidro-i8Hj-oxazolo[3,2-a] pirrolo[2,l^c]pirazint {XI képlet) kapunk, majd. a 35 benziloxikarbonilcsoportot savas oldatban hidrogenolízissel lehasítva a 2R,5S10aS,10hS-2-amino-3,6-dioxo-ilOb-ihidroxi-2-izopropil-'5-i(propil'-^l)-oktahidro-8H-oxazolo'[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin (II képlet) sójához jutunk. 40 A találmány szerint kapott I általános képletű vegyületek szobaihőmérsékleten kristályos anyagok és erős szerves vagy szervetlen savakkal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat alkotnak. A sóképzéshez a szervetlen savak 45 közül sósav, hidrogénbromid vagy kénsav, a szerves savak közül oxálsav, maleinsav, borkősav és metánszulfonsav .alkalmas. Az I általános képletű vegyületek kitűnnek számos előnyös farmakológiai tulajdonságukkal, 5e nevezetesen a vérkeringési reflexek központi tompításával, a vazomotorikus tónus csökkentésével és perifériás szimpatikolitikus értágító hatással. Ezért alkalmasak számos vérkeringési megbetegedés, például eereibrális vagy perifériás 5g vérkeringési zavarok kezelésére, valamint vaszkuláris fejfájások elhárítására. Alkalmasak a fokozott vérnyomás tüneti kezelésére is, a szubjektív panaszok kedvező befolyásolásával. Ezeken kívül az I általános képletű új vegyü-60 letek fokozzák a vizeletkiválasztást. A napi adag parenterálisan 0,1—0,5 mg vagy perorálisan 0,5—10 mg. Meglepetéssel tapasztaltuk továbbá, hogy az 1 -metil^2 V?-izopropil-"5 '-icMi-pr opil-9,10-dihidr o-65 -ergopeptin serkenti a prolaktin-szekréciót, en-2
