160185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-benzoil - benzolfurán - 2-on-származékok előállítására

3 képletű vegyület — ebben a képletben Rt és R3 a fenti jelentésű — ciklizálásával állíthatjuk elő, például '100 C° körül polifoszforsavban melegítve. A X általános képletű vegyületek előállítására egy XI általános képletű halogénezett '/?-ketoésztert — ebben a képletben Rí és R3 a fenti jelentésűek — 2-hidroxi-difenil-metánnal reagáltatunk. A III általános képletű vegyületek — ebben a képletben Rí 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — előállítására XÍI általános képletű 3-benzoil-2-metoxi-fenilecetsav-származékokat —- ebben a képletben R4 és R5 azonos vagy különböző 1—4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek — ismert módon hidrolizálunk és a ciánecetsavésztert dekarboxilezzük. A XII általános képletű 3-benzoil-2-metoxi-fenilecetsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy XIII általános képletű 3-benzoil-2--metoxi-fenilecetsav-származékot — ebben a képletben. R5 a fenti jelentésű — egy XIV általános képletű reakcióképes észterrel — ebben a képletben R4 a fenti jelentésű, és Y reakcióképes észtermaradékot, például halogénatomot jelent — alkalikus kondenzálószer, például nátrium- vagy káliumetilát, jelenlétében alkilezünk. A XIII általános képletű vegyületeket a XV képletű 3-benzoil-2-metoxi-fenilacetonitrilből állíthatjuk elő az aktív hidrogénatomot tartalmazó nitrilek karbalkoxilezésének ismert módszerei szerint. Ezt a reakciót előnyösen XVI általános képletű alkilkarbonáttal — ebben a képletben R5 a fenti jelentésű — bázikus kondenzálószer, például nátriumetilát vagy nátriumamid, jelenlétében végezzük. A XV általános képletű 3-benzoil-2-metoxi-fenilacetonitrilek előállítása a halogén-származékoknak megfelelő nitrilekké történő átalakítása szokásos módszerei szerint XVII általános képletű 3-halogénmetil-2-metoxi-benzofenonból — ebben a képletben Hal halogénatomot, célszerűen brómatomot jelent — történik. A XVII általános képletű 3-halogénmetil-2--metoxi-benzofenonokat az aromás származékok oldalláncainak szokásos, halogénezési módszereivel 2-metoxi-3-metil-benzofenoinból állítjuk elő. Abban az esetben, ha a II általános képletben R hidrogénatomot jelent, a megfelelő terméket egy nitrilnek megfelelő savvá és a metoxicsoportnak hidroxilcsoporttá történő ismert átalakításával 3-benzoil-2-metoxi-fenilacetonitrilből állíthatjuk elő. Előnyös a nitril átalakítását vízben vagy szerves oldószerben, például etanolban, bázis, például nátrium- vagy káUumhidroxid, vagy sav, például kénsav, jelenlétében végezni. Az új I általános képletű vegyületeknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak. Különösen gyulladás ellen hatásosak. Per orálisan a tengerimalacnál 0.5—10 mg/kg testsúly adagokban, patkányoknál 0,5—15' 4 mg/kg testsúly adagokban mutattak gyulladásgátló hatást. Intravénásán alkalmazott 0,015—1,0 mg/kg testsúly adagok tengerimalacra antibradikineti-5 kus hatásúak voltak. Az embergyógyászatban a találmány szerinti vegyületek különösen ízületi betegségek, krónikus reumás ízületi gyulladások, ízületen kívül reuma, ideg- és izomfájdalmak és köszvény ke-10 zelésére alkalmasak. Sikeresen felhasználhatók a vénakutatásban és a baleseti sebészetben is. A következő példák szemléltetik a találmányt anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. 15 1. példa 2-Oxo-7-benzoil-2,3-dihidro-benzofurán 17,9 g 3-benzoil-2-hidroxi-fenilecetsavnak 14,3 20 g ecetsavanhidriddel készült szuszpenziójához két csepp tömény kénsavat adunk, és iO percig 50—60 C°-on melegítjük. A 3-benzoil-2-hidroxi-fenilecetsiav feloldódik, majd csapadék keletkezik. Ezt 200 ml vízbe öntjük, és 30 percig kever-25 jük. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, 450 ml vízzel mossuk, és így 16 g 125 C°-on olvadó terméket kapunk. Ezt 195 ml etanolban átkristályosítva 14,2 g 2-oxo-7-benzoil-2,3-dihidro-henzofuránt kapunk. Olvadáspontja 131 C°. 30 A kiindulási 3-benzoil-2-hidroxi-fenilecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 198 g (3-benzoil-2-metoxi-fenil)-ácetonitril, 600 ml tömény kénsav és 600 ml víz keverékét visszafolyatással egy óráig melegítjük. 1,5 liter 35 vizet adunk hozzá, majd 2 liter etiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 1,5 liter 4 n nátriumhidroxid oldattal extraháljuk. A nátriumhidroxidos oldatot 50 g aktívszénnel kezeljük, majd 11 n sósavval megsavanyítjuk, mire olaj válik 40 ki. Ezt 2 liter metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és 20 torr nyomáson szárazra pároljuk. Így 107 g 3-benzoil-2-hidroxi-fenilecetsav és a 3-benzoil-2-metoxi-fenilecetsav elegyet kapunk 45 sárga olaj alakjában. Az így kapott elegyből 20 g-ot 200 ml 48'%-os vizes hidrogénbromiddal 200 ml ecetsavban két óra hosszat visszafolyatással meleír'tünk, majd 50 20 torr nyomáson szárazra párolunk. 300 ml vizet adunk hozzá, a keletkezett kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, és 300 ml vízzel mossuk. Az így kapott 17 g kristályos terméket 110 ml benzolból átkristályosítjuk. így 13,5 g 3-55 -benzoil-2-hidroxi-fenilecetsavat kapunk. Olvadáspontja 154 C°. A (3-benzoil-2-metoxi-fenil)-acetonitrilt a következő módon állítjuk elő: 60 509 g 3-brómmetil-2-metoxi-benzofenont feloldunk 1 liter dioxánban, hozzáadjuk 246 g nátriumcianidnak 1 liter vízzel készült oldatát, és 2,5 óra hosszat visszafolyatással melegítjük. Ezután 2,5 liter etiléterrel extraháljuk. Az éteres 65 oldatot vízmentes nátriumszuífáton megszárít-2