160182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tuberkulosztatikus hatású alfaaminooxikarbohidroxámsav-származékok előállítására

160182 5 6 a/2. 13,3 g (68,5 mMól) O-p-klórbenzilhidroxilaminhidrokloridot oldunk 150 ml vízmentes piridinben, keverés és hűtés közben 9,45 ml (68,5 mMól) vízmentes trietilamint csepegtetünk az oldathoz és 30 perc múlva a kivált trietilamin sót szűrjük (súlya: 8,55 g 91%). A szűredékhez 15,4 g (68,5 mMól) N-karbobenzoxi-aminooxi-ecetsavat és 15,55 g (75,5 mMól) diciklohexilkarbodiimidet (DCC) adunk hűtés közben és a reakcióelegyet másnapig állni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyhez 1,5 ml jégecetet adunk majd a kivált diciklohexilkarbamidot (DCU) szűrjük (súlya: 14,0 g 83%). A szűredéket ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 350 ml etilacetátban oldjuk és kirázzuk 3X 100 ml 2 N nátriumhidroxid-oldattal. A vizes részt hűtés és keverés közben tömény sósav-oldattal semlegesítjük ós 3X100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatot szárítás után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot kloroform-petroléter légyből kristályosítjuk. Termelés: 15,9 g (64%) a-(karbobenzoxi-aminooxi)-acetohidroxámsav-p-klórbenzil-éter, melynek fizikai állandói megegyeznek az a/l. alatt leírt termékével. a/3. 2,25 g (10 mMól) N-karbobenzoxi-aminooxi-ecetsavat 15 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk. Az oldatot —10 C°-ra hűtjük és keverés közben hozzácsepegtetünk 1,4 ml (10 m Mól) vízmentes trietilamint és 1,3 ml (10 mMól) klórszénsav-izobutilésztert. A reakcióelegyet —10 C°-on további 15 percig kevertetjük. Ezután 1,94 g (10 mMól) O-p-klórbenzilhidroxil-amin-hidrokloridot és 1,4 ml (10 mMól) vízmentes trietilamint adunk a reakcióelegyhez, amit keverés közben 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyunk felmelegedni. Ezután 10 ml vizet, majd 40 ml 2 N nátriumhidroxid oldatot adunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután 2X15 ml etilacetáttat extrahálunk. A vizes részt hűtés és keverés közben tömény sósav-oldattal semlegesítjük, majd 3X15 ml etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist szárítás után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk s a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Termelés: 1,65 g a/l. alatt leírt termékkel azonos minőségű a-(karbobenz-oxi-aminooxi)-acetohidroxámsav-p-klórbenzil-éter. b) a-Aminooxi-acetohidroxámsav-p-klórbenzil-éter. 59,78 g (164 mMól) a-(karbobenzoxi-aminooxi)-acetohidroxámsav-p-klórbenzil-étert 60 ml jégecetben szuszpendálunk, majd 240 ml 5 M jégecetes hidrogénbromid-oldátot adunk hozzá keverés közben a levegő nedvességének kizárásával. 30 perces szobahőmérsékleten történő keverés után az oldatból 2 liter vízmentes éter hozzáadásával a nyers terméket 750 ml vízmentes etanol és 2,2 liter vízmentes éter elegyéből kristályosítjuk. Termelés: 42,85 g (84%)-aminooxi-acetohidroxámsav-p-klórbenzil-éter. Op.: 165—166 C°. Analízis: Számított: C: 34,8, H: 3,9, N: 9,0, Cl: 11,4, Br: 25,7% Talált: C: 34,8, H: 4,0, N: 9,0, Cl: 11,4, Br: 25,7% 2. példa. a) a-(Karbobenzoxi-aminooxi)-acetohidrolft xámsav-etiléter. a/l. 2,48 g (11 mMól) N-karbobenzoxi-aminooxi-ecetsavat oldunk 25 ml vízmentes dimetilformamidhan, majd 0,97 g (10 mMól) O-etil-hid-20 roxilamin-hidrokloridot, 1,4 ml (10 mMól) vízmentes trietilamint és 2,26 g (11 mMól) DCC-t adunk az oldathoz keverés és hűtés közben. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált DCU-t az oldatból ki-25 szűrjük és a szűredéket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk és 3X7 ml 2 N nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk. A vizes részt hűtés és keverés közben tömény sósav-oldattal semlegesítjük, és 30 3X10 ml etilacetáttal extraháijuk. A szerves fázist szárítás után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot etilacetát-petroléter elegyéből kristályosítjuk. Termelés: 1,62 g (61%) a-(karbobenzoxi-aminooxi)-acetohidroxámsav-35 -etiléter. Op.: 69—70 C°. R/: 0,32, Analízis: Számított: C: 53,7, H: 6,0% 40 Talált: C: 53,7, H: 6,1% a/2. 4,73 g (10 mMól) N-karbobenzoxi-aminooxi-ecetsav-pentaklórfenilésztert 40 ml vízmentes dimetilformamidfoan oldunk, majd 1,17 g 45 (12 mMól) O-etilJüdroxilamin-hidrokloridot és 1,66 ml (12 mMól) vízmentes trietilamint adunk az oldathoz hűtés és keverés közben. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten állni hagyjuk majd az a/l. alatt leírt módon dolgozzuk fel. 50 Termelés: 1,78 g (67%) az a/l. alatt leírt minőségű termék. b) a-Aminooxi-acetohidroxámsav-etiléter-hidrobromid. 55 0,62 g a-(karbobenzoxi-aminooxi)-acetohidroxámsav-etiléterből az 1/b. példában leírt módon készítjük. Termelés: 0.43 g (87%) cc-aminooxi-acetoihidroxámsav-etiléter-hidrobromid. Op.:127C°. Analízis: Számított: C: 22,3, H: 5,1, Br: 37,2% 65 Talált: C: 22,2, H: 5,0, Br: 37,1% $