160174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N'-bisz-[2/3',4'-dihidroxifenil/-2-hidroxietil]-hexametiléndiamin és sói optikailag aktív izomerjeinek előállítására
5 M24 546 = —49,3° ill. [a]»678 = —43,2° ill. [«]% = = —41,3° (c=2, jégecet). Ezt a bázist tetszés szerint alakíthatjuk át különféle savakkal képezett sókká; a gyógyszeré- 5 szeti szempontból elfogadható savakkal képezett sók előnyösen alkalmazhatók gyógyászati célokra. Az ilyen sók példáiként a szulfát, acetát, bromid, klorid, ciklohexilszulfamát és tartarát említhetők. 10 A vegyület L-alakja a racém-alak és a mezo-alak elegyéhez hasonlóan bronchodilatorikus hatású, az L-izomer e hatása azonban erősebb és meglepő módon huzamosabb ideig tartó is, mint az elegye. 15 A vegyület L-izomerjéhez hasonló módon állítható elő a N,N'-bisz-[2-(3',4'-dihidroxifenil)-2-hidroxietü]^hexametiléndiamin D-izomerje is, ha kündulóanyagként az (I) általános képletű 20 helyettesített feniletanolamin D-izomerjét alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás alkalmazható azonban a N,N'-bisz-[2-(3',4'-dihidroxifenil)-2--hidroxietil]Hhexametiléndia!min míezo-alaikjá- 25 nak az előállítására is, ha a helyettesített fenil^ etanolaminnak az adipinsavval vagy e sav reakr cióképes származékával való reagáltatását lépéseidként végezzük. Ez úgy oldható meg, hogy az (I) általános képletű helyettesített feniletanol- 30 amin valamelyik optikailag aktív alakjának 1 mólját reagáltatjuk az adipinsav oly származékával, amelynek csak az egyik karboxilesoporkja van úgy módosítva, hogy reagálni képes az (I) általános képletű vegyület aminocsoportjával. 35 Ez pl. olyan esetben következik be, ha az egyik karboxilcsoport savklorid vagy reakcióképes észter-, pl. ciánmetilészter-esoport alakjában van jelen, míg a másik karboxilcsoport szabad vagy valamely rövidszénláncú (esetleg halogén- 40 nel helyettesített) alifás alkohollal van észterezve. Ilyen esetben közbenső termékként a (III) általános képletnek megfelelő félamid — ahol R" hidrogénatomot vagy egy adott esetben halogénezett rövidszénláncú alkilgyököt képvisel, 45 R és R' jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — keletkezik, ebben azután a másik karboxilcsoportot is átalakítjuk, adott esetben a jelenlevő észtercsoport elszappanosítása után, valamely reakcióképes csoporttá, pl. go reakcióképes észterré, mint ciánmetilészterré. Az így kapott és reakcióképessé tett közbenső terméket azután az (I) általános képletű helyettesített feniletanolamin másik optikailag aktív izomerjével hozzuk reakcióba. A további eljárá- 55 si lépések, tehát a redukálás és a debenzilezés, ugyanolyan módon folytathatók le, mint az optikailag aktív termékek előállítása esetén. A kündulóanyagként felhasználásra kerülő (I) 60 általános képletű helyettesített feniletanolaminok optikailag aktív izomerjeinek előállítása a szokásos módszerekkel, optikailag aktív savval képezett sók frakcionált kristályosítása útján történhet. Optikailag aktív savként erre a célra 65 6 pl. d-borkősav, oldószerként pedig dimetilformamid és víz elegye alkalmazható igen jó eredménnyel. Az optikailag aktív izomerek Uy módon történő szétválasztása különösen az oly (I) általános képletű vegyületekkel folytatható jól le, amelyek R' helyén hidrogénatomot tartalmaznak. A megfelelő N-benzil-vegyület azután könnyen előállítható az így nyert optikailag aktív, a nitrogénatomon nem benzilezett bázisból. Így eljárhatunk pl. oly módon, hogy a bázist benzaldehiddel reagáltatva a megfelelő benzalyegyületet állítjuk elő és ezt azután hidrogénezzük; e műveletek során a vegyület optikai konfigurációja nem szenved változást. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a pékjálsra korlátozva. 1. példa 24,0 g (—)-l-(3,',4'-dibenziloxifenil)-2-amino^ etanoMl) (M22 546 =—27,2!5°) 30Q ml dimetilformaroiddal készített oldatához 1 óra alatt egyidejűleg hozzácsepegtetjük 6,27 g adipinsav-diklorid 68,7 ml dimetilformamiddal készített oldatát és 68,7 ml n nátriumhidroxidoldatot, keverés közben. A hozzáadás befejezése után az ele» gyet még 1 V2 óra hosszat tovább keverjük. Ez-r után 1 óra alatt 600 ml vizet csurgatunk a reak?t cióelegyhez és még 1 óra hosszat keverjük. Már a víí hozzáadása közben megkezdődik a képződött diamidnak a kikristályosodása az oldatból. Ezt a terméket azután elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk. 16,5 g optikailag aktív nyers diamidot kapunk (az elméleti hozam 60,2%-a). Mikromódszerrel meghatározott olvadáspont: 175—183 C°. Ezt a nyers terméket tisztítás céljából jégecetből átkristályosítjuk. Ily módon 13,7 g L(+)-N,N'-bisz,-[2-(3',4'-dibenziloxifenil)-2-hidroxietíl]-adipinsavdiamidot kapunk, amely 182— 184 C°-pn olvad; optikai forgatóképessége: [a]24 546=+5,5°, i{a] 24 578=+4,5°, {afp = +4,2° (c = 2, jégecetben). Ha a fent leírthoz hasonló módon dolgozunk, de kündulóanyagként az l-(3',4'-dibenziloxifenil)-2-aminoetanol-(l) (—)-izomerje helyett e vegyületet (+)-izomerjét alkalmazzuk kündulóanyagként, akkor gyakorlatilag ugyanilyen termelési hányaddal kapjuk a D(—)-N,N'-bisz-[2--(3',4'-dibenziloxifenil)-2-bidrQxietil]-adipinsavdiamidot, amely 181,5—184 C°on olvad, optikai forgatóképessége: [a]2í 546 = —4,75°, [O^D == = — 4,5 s. (C = 2, jégecetben), 11,0 g fenti módon előállított L(+)-N,N'-bisz-[2-(3',4'-dibenziloxifenil)-2-hidroxietil]-adipinsavdiamidot hozzáadunk 5,75 g litiumalumíniumhidrid 1920 ml absz. tetrahidrofuránnal kér szített szuszpenziójához, keverés közben. A hozzáadás után a reakcióelegyet keverés közben 1 óra hosszat forraljuk viaszafolyató hűtő alatt, 3
