160129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ampicillin előállítására
5 tunk úgy is, hogy a (IV) általános képletű iminoéter-származékot magában a reakcióelegyben (IV) képletű 6-ami,nopenicillánsav-3,5-di-terc.butil-4-thidroxibenzil-észterré hidrolizáljuk, és a (IV) képletű észtert az amina-csoporton védő- 5 csoportot hordozó fenilglicinncl, vagy reakcióképes fenilglicin-származékikal reagáltatjuk. A reakciót közömbös oldószerben, pl. kloroformban, toluolban, klóretánban, triklóretilánben, diklórmetánban, tetrahidroifuránban vagy ha- 10 sonló anyagokban, hűtés közben, előnyösen 0 °C és •—25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (IV) általános képletű iminoéter-származékok hidrolízisét szokásos módon is végrehajthat- 15 juk, a hidrolízist azonban előnyösen 0 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten, 4—5 pH értéken végezzük. A (IV) képletű 6~aminopenieillänsav-3,5-di- 20 -terc'butil-4-hidroxibenzil-észtert savaddiciós sója, pl. benzolszulfoinátja vagy p-toluolszulfonátja formájában könnyen elkülöníthetjük. A (IV) képletű vegyületet előnyösen kondenzálószer, pl. diciklohexilkarbodiimid, pivalinsavklo- 25 rid vagy hasonló anyag jelenlétében reagáltatjuk a védett amino-csoportot tartalmazó fenil-Clicinnel. Ha a (IV) képletű vegyületet az aminő-csoporton o-initrófeniltio-, 2-etoxikarboxil-l-metilvinü- vagy hasonló védőcsoportot hordozó 30 fenilglicinnel reagáltatjuk, az így kapott termékből szokásos módszerekkel, pl. sósavas vagy ecetsavas kezeléssel hasíthatjuk le az amino-csoport védőcsoportiát. Termékként (V) képletű vegyületet kapunk. 35 Az így kapott (V) képletű a-aminobenzilpenicillin-3','5'-di-terc.ibutil-4'Hhidroxwbenzilésztert szokásos eljárásokkal, pl. extrakcióval, betöményítéssel, átcsapással, átkristályosítással különíthetjük el és tisztíthatjuk. 40 Az ampicillint a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az (V) képletű új közbenső terméket szerves oldószerben, pl. dimetilf ormamid -han, acetonhan, dioxánban, tetrahidrofuránbari, 45 diklórmetánban, diklóretánban, triklóretilénben, kloroformban, toluolban vagy hasonló anyagokban hűtés —• célszerűen jeges hűtés — közben, vízmentes körülmények között legalább ekvivalens mennyiségű gyenge bázissal reagáltat- gg juk. A reakcióban gyenge bázisként alkálifémsókat, pl. tiofenol-nátriumsót vagy -káliumsót, primer aminokat, pl. metilamint, etilamint, npropilamint, izopropilamint, n-bütilamint, tercbutilamint, ciiklohexilamint, 4-rnetil-ciklohexilamint és ciklopropilamint, továbbá szekunder 5 aminokat, pl. dimetilamint, dietilamint, dibutilarnint, diizopropilamint, diciklohexilamint és bisz-(4-metil-dkloihexil)-arnint használhatunk Az ampicillin elkülönítése céljából a reakcióelegyhez vizet adunk, a vizes fázist elkülönítjük, a vizes oldat pH-értékét az izoelektromos pontra (pH = 5—6) állítjuk, és az oldatot be- gs 6 töményítjük. Az ampicillin kiválik az oldatból. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: a) 93 g benzilpenicinin-káliuimot 390 ml dimetilformamidban szuszpendálunik, és a szuszpenzióhoz 10 g 2,6-di-terc.butik£enolt és 25 g káliumhidrogénkarbonátot adunk A szuszpenziót —liO °C és —15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd a szuszpenzióba keverés közben, részletekben, 4 óra alatt 100 g 3,5-di-terc.butil-4Hhidroxi-tbenziibromidot adagolunk. A reakcióelegyet további 1 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük, majd kb. 2 kg jeges vízre öntjük, és az elegyhez 1 liter étert adunk. Az elegyet keverjük, majd az éteres oldatot elkülönítjük, és a vizes oldatot 2 x 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, 500 ml 1%os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfátt felett szárítjuk, és ikb. 300 ml végtérfogatra bepároljuk. A maradékhoz 400 ml petroléterí adunk, és az elegyet jéghűtés közben keverjük. Kristályok válnak ki. Az elegyet néhány órán át hűtjük, a kristályokat kiszűrjük, kevés petroléterrel mossuk és szárítjuk. 127 g (91,5%) fehér, kristályos benzilpenicillin-3',5'-di-terc.butil-4'-hidroxi-benzilésztert kapunk, op; : 100—102 °C. :(lW )20 D — +2,13°) (c = 1, etanolban). Elemzés CSÍHMOS^S képletre: . Számított: C = 67,36%, H = 7,29%, N = 5,07%, S = 5,80% Talált: C = 67,12%, H = 7,35%, N = 5,03,%, S = 5,72% b) 5,53 g benzilpenicillin-3',i5'-di-terc.butil-4--hidroxi-benzilésztert 56 ml diklóretánban oldunk, az oldathoz 4,12 ml N,N-dimetilanilmt adunk, és az elegyet —35 ± 5 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 2,3 g foszforpentakloridot adunk, és a kapott elegyet 1 órán át —35 ± 5 °C-on keverjük. Ezután az elegybe ugyanezen a hőmérsékleten 40 ml metanolt csepegtetünk, és az elegyet további 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 6,86 ml N,N-dimetiIanilint adunk, majd hűtés és keverés közben, —25 ± 5 °C-on, részletekben 1 óra alatt 2,5 g D-/—/-tfenilglicil.kloridot adagolunk be. Az elegyet 2 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük, majd kb. 200 g jeges vízre öntjük, az elegyet sósavval pH = 2—3 értékre savanyítjuk, összerázzuk, állni hagyjuk, majd a vizes réteget elválasztjuk a diklóretános rétegtől. A vizes réteget 2 x 20 ml diklóretánnal extraháljuk. A diklóretános oldatokat egyesítjük, 3 x 50 ml vizes sósavol-3
