160129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ampicillin előállítására
160129 8 dattal (pH — 3) mossuk és vízmentes magnéziumszulfät fölött szárítjuk. A diklóretános oldatot 0 °C-rá hűtjük, keverés közben 3 ml dietilamint adunk hozzá, és az elegyet 1,5 órán ..át 0 °C-on keverjük. Az elegyhez ezután 20 ml . vizet adunk, és a vizes réteget keverés közben híg sósavoldattal pH =' 2 értékre savanyítjuk. A vizes réteget elválasztjuk a diklóretános rétegtől, majd a diklóretános réteget 2 x 10 ml vízzel extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, 2 x 20 ml metilizobutilketonnal extraháljuk, majd az elegy térfogatát 50 ml-re egészítjük ki. Az így kapott vizes oldatot nagyfeszültségű szűrőpapír-elektraforézisnek vetjük alá. Az ampicillinnek megfelelő helyen egyetlen ninhidrinpozitív foltot kapunk. A korong^módszerrel, Bacillus siabtüis felhasználásával végzett meghatározás alapján a vizes oldat 2,8 g ampicillint tartalmaz (hozam: 80,5%). A kapott vizes oldat pH-ját híg vizes ammóniaoldattal 5 értékre állítjuík, az oldatot csökkentett nyomáson kb. 10 ml végtérifogatra bepároljuk (a bepárlást alacsony hőmérsékleten végezzük), és a maradékot hűtőszekrényben tárról juk. A kivált kristályokat kiszűrjük, kevés •hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 2,1 g (52%) fehér, tűkristályos ampieillin-triMdrátot kapunk, op.: 200—,203 °C (bomlás). <a)2QD •= +256° (c = 1, vízben). A termék tisztasága biológiai kvantitatív elemzés alapján 960 meg/mg. 2. példa: 5,53 g benzilpenicillin-3',5'-di-terc.butil-4'-Mdroxi-benzilésztert 80 ml diklóretánban oldunk, az oldathoz 3,6 ml piridint adunk, és az elegyet —10 ö G-ra hűtjük. Az elegyhez 2,5 g foszforpentakloridot adunk, majd 1,5 órán át 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegybe —20 ± 5 °C-on 36 g metanolt csepegtetünk, és a képződött elegyet további 1 órán át —10 °G és —'15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott elegyhez 4,4 ml trietilamint adunk, majd az elegyet hűtés közben, —25 ± 5 °C-on, részletekben, 1 óra alatt 2,1 g D-/—/^fenilglicilklorid-hidrokloridot adagolunk. Az elegyet 2 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük, majd kb. 200 g jeges vízre öntjük, sósavval pH = 2—3 értékre savanyítjuk, az elegyet öszszerázzuk, majd állni hagyjuk. A diklóretános réteget elválasztjuk á vizes rétegtől. A vizes réteget 2x15 ml diklóretánnal extraháljuk: A diklóretános oldatokat egyesítjük, 3x50 ml vizes sósavoldattal (pH— 3) mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A diklóretános oldatot 0 °C-ra hűtjük, 3,5 ml ciklohexilamint adunk hozzá keverés közben, és az elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük. A reákcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. 2,3 g (57%) ampicillin-trihidrátot kapunk, op.: 200^203 °C (bomlás). (IH)20D = +256° (c = 1, vízben). A termék tisztasága biológiai kvantitatív 5 elemzés alapján 970 mcg/mg. A 6-<[D-/—/-,ör^aimino^fenilacetamido]-penicillánsav-3',5'-(di-tercjbutil-4'-hidroxi-!benzilés2tert a következőképpen különítjük el: Az 1. példában leírt módon végrehajtott D-10 '"/—/J fenilglioilikloriid-J hidrokÍoridos reakoió után kapott elegyet kb. 200 g jeges vízre öntjük, sósavval pH = 2i—3 értékre savanyítjuk, alaposan összerázzuk, állni hagyjuk, majd a diklóretános réteget elválasztjuk a vizes rétegtől. A l5 vizes réteget 2 x 50 ml diklóretánnal extraháljuk. A diklóretános oldatokat egyesítjük, 3 x 50 ml vizes sósavoldaittal (pH = 3) mossuk és vízmentes magnéziurnszulfát fölött szárítjuk. A diklóretános oldatot csökkentett nyomáson, 20 alacsony hőmérsékleten bepároljuk, és a kapott olajos maradékot 30 ml tokióiban oldjuk. A toluolos oldathoz keverés és hűtés közben, részletekben 30 ml n-liexánt adunk. Kristályok válnak ki. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrény-25 ben tartjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, kevés n^hexánnal mossuk és szárítjuk. 5,0 g (83 %) 6-[D-/—/-ja~aminofenilaoetamid]-penicillánsav-3',5'-di-terc.butil-4'4iidroxij benzilésztert kapunk. A terméket toluol és ligroin elegyéből át-30 kristályosítjuk. 145—147 °C-on olvadó, porszerű kristályokat kapunk. (\a)20 D = +144,;3° (c = 0,2,, etanolban). Elemzés: C31H42N3O5SCI képletre: 35 40 45 50 Számított: C N Talált: C N 3. példa: 61,-62%, H = 7,01%, 6,95%, S = 5,31% 61,37%, H = 7,29%, 6,88%), S = 5,45%, a) 27,6 g benzupenieillm-3',í5'-di-4erc.butil-4'-ihidroxi-benzilésztert 400 ml diklóretánban oldunk, az oldathoz 20 ml piridint adunk, és az elegyet —5 °C és 10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 13 g foszforpentakloridot adunk, —20 °C és —30 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben 180 ml metanolt csepegtetünk hozzá. Az elegyet további 5 órán át állni hagyjuk. Az elegyet —10 és •—,20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, 20 ml vizet és 20 ml 10'%-os vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és kb. 4,5 pH-értékű elegyet 2 órán át 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten 55 keverjük. A diklóretános rétegét elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A diklóretános oldatot -^-20 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, az oldatba keverés közben 7,76 g 60 p-toluolszulfonasv 50 ml vízmentes metanollal és 200 ml vízmentes éterrel készített elegyét csepegtetjük, és az oldatot csökkentett nyomáson, 20 °G alatti hőmérsékleteri bepárbljuk. A 65 maradékot hűtés közben 200 ml" vízmentes 4
