160129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ampicillin előállítására
3 160129 4 A fenti módon kapott 6-amino-penicillánsavészter acilezése, és az észter-csoport kémiai vagy biológiai hasítása során egyéb nehézségek is fellépnek. Az acilezett termék karboxil-csoportjához kapcsolódó védőcsoportot ugyanis ipari körülmények között gyakran nehéz lehasítani, és ha az előbbi reakció körülményeit nem szabályozzák elég pontosan^ az észtercsoport lehasadásával együtt a /S-laktám-gyűrű iiasadása is végbemegy. A karboxil-csoportra védőcsoportként pl. a következő gyököket visszük fel: alkil-, pl. metilcsaport, amely biológiai úton hasítható le, cianometil-csoportot, benzil-csaportot vagy difenilmetil-csoportot, .amely biológiai úton hasítható le, továbbá fenacil-csoportot, arilszulfoniletilcsoportot halogénezett benzil-csopor.tot, p-nitro-benzil-csoportot stb., amelyeket tiofenol-alkáliíémsóval hasítanak le (634.474, 684.288 és 710,202 sz. belga szabadalmi leírások, 1,576.027 sz. francia szabadalmi leírás). Amint már korábban közöltük, a karboxi-csoportra az ismert eljárások szerint igen sokféle védőcsoportot vihetnek fel, az ismert védőcsoportok felhasználásával azonban nem mindig állítható elő az ampieillin kizárólag kémiai úton a természetes penicillinből. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a természetes penicillin-észter foszforhalogeniddei végrehajtott kémiai dezacilezésónek nem kedveznek a kis térkitöltésű, kismértékű sztérikus gátlást előidéző védő-csoportok, pl. a metil-, fenacil-, halogénbenzil-, p-nitro-tbenzil- és hasinló csoportok. A nagy térkitöltésű védőcsoportok viszont egyéb nehézségeket okoznak, így pl. a difenilmetil-csoport csak nehezen hasítható le. Mindeddig nem volt ismert olyan eljárás ampieillin előállítására, amelynek során a célvegyületet ipari mértékben kizárólag kémiai műveletekkel állítják elő természetes penicillinből. Ennek az az oka, hogy mindeddig nem sikerült olyan védőcsoportot hordozó penicillinszármazékot előállítani, amelyekből az ampieillin kémiai úton nehézségek nélkül előállítható. Az ampieillin kémiai úton, ipari méretekben történő előállításának tanulmányozása során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az eljárás egyszerűen és gazdaságosan hajtható végre, ha a karboxil-csoportra védőcsoportként 3,5-di-terc.butil-4-hidroxi-benzil-csoportot viszünk fel. Ez a védőcsoport nagy térigényű, és így megfelelő mértékben gátolja a '/?-laktám-gyűrű hasadását, továbbá igen egyszerűen lehasítható, és így természetes penicillinből igen nagy hozammal rendkívül tiszta ampicillint állíthatunk elő. További előnyt jelent, hogy az új közbenső terméket, azaz az a-aminobenzilpenicillin-3',5'-di-terc.butil-4'-ihidroxibenzilésztert úgy is. előállíthatjuk, hogy az iminoéterszármazékot fenilglicilklorid-ihidroklorid helyett 4-fenil-2.5--oxazolidin-dionnal reagáltatjuk. Egy másik eljárásváltozat szerint ,az irninoéter-vegyület iminoéter-kötésének hasításával előállított 6-amino-J penicillánsav-3,5-di-terc.butil-4-)hidroxiberizil-5 észtert az amino-csoporton védőcsoportot hordozó fenilglieinrael reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást az (A) reakcióegyenlet írja le. A reakcióegyenletben természetes penicillinként benzilpenicillin-káliumsót jo tüntettünk fel. A képletekben X halogénatomot és R rövidszónláncú alkil-csoportot jelent. A 3,5-idi-teric.butiÍH4-ihidroxÍ!benzil-csoport a kanboxi-csoport újtípusú védőcsoportja, amelyet az aminosav- és peptidkémiában eddig 15 még nem használtak fel. A védőcsoportot a (B) reakcióegyenletben vázolt módon hasítjuk le. Ez a reakció mechanizmusát tekintve eltér az ismert védőcsoport-lehasítási eljárásoktól. A reakcióegyenletben B gyengén bázikus reagenst 20 jelent. Az új közbenső terméket, azaz az (V) képletű a-iaminobe,nzilpenicillin-i3',5'-di-terc.butil-dihidr-oxibenzilésztert a következőképpen állítjuk elő: Valamely természetes penicillin alkálifémsó-2^ ját, pl. penicillin G-t, penicillin V-t, penicillin F-et, penicillin K-t, penicillin X-et vagy dihidropenicillin F-et — az (A) reakcióegyenletben vázolt eljárásban benzilpenicillin-káliumsót (penicillin G-t) — 3,ö-di-terc.butil-4-hidroxibenzilv0 halogeniddel, pl. -Jbromiddal reagáltatunk. A kapott (II) képletű penicillin-G-3,5-di-tere.butiI-4-hidroxibenzil-észtert ezután közömbös oldószerben, pl. kloroformban, toluolban, diklóretánban, diklórmetánban vagy triklóüetilénben, ,5 hűtés közben, előnyösen 0 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten, tercier amin, pl. piridin vagy N,,N-dimetil^anilin jelenlétében foszforhalogeniddeí reagáltatjuk. 40 A fenti reakcióban foszforhalogenidként foszforpentakloridot, foszforpentahromidot, foszforozikloridot, foszfitrikloridot vagy hasonló vegyületeiket, célszerűen foszf or pentakl or időt alkalmazunk. A foszforhalogenidet előnyösen fölöslégben adjuk a reakeióelegyhez. Az így kapott (III) képletű iminohalogenidszármazókot elkülönítés nélkül, magában a reakcióelegyben reagáltatjuk rövidszénláncú alkohollal. A reakciót hűtés közben, előnyösen 0 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióban rövidszénláncú alkoholként pl. metanolt, etanolt, n-propanolt és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A rövidszénláncú alkoholt előnyösen moláris fölöslegben adjuk a nyers közbenső termékhez. 55 Az (V) képletű a-aminobenzilpenieillin-3',5'~ -di-terc.butil-4'-lhidroxibenzilészter előállítása során a fenti módon kapott (IV) általános képletű iminoéter-származékot elkülönítés nélkül, magában a reakcióelegyben reagáltatjuk fenilglicilklorid-hidrokloriddal vagy 4-fenil-2,5-oxazolidin-dionnal. A reakciót közömbös szerves oldószerben, hűtés közben, 0 °C és —25 °C kö-65 zötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Eljárha-2
