160121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin előállítására
5 10 ml aoetonitrilfaen felvesszük, a sötétszínű átlátszó oldatot adott esetben szobahőmérsékletre hűtjük és 5 ml propilénoxiddal elegyítjük. A pH-t kb. 15 perc múlva ellenőrizzük és adott esetben propilénioxiddal 5,5—6-ra állítjuk be. 5 Majdnem színtelen kristályok válnak ki. Ezután részletekben 100 ml acetonitrüt adunk hozzá és az elegyet 0 °C-on állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük, előbb 1 : 5 arányú desztillált víz-jaoétonitril eleggyel, majd acetonitrillel í.s 10 éterrel mossuk. A kristályokat átkristályosítás céljából szulfonáló-lomlbikban keverés közben kéndioxid-gázzal telített desztillált vízzel elegyítjük és a teljes anyagmennyiség feloldódásáig melegítjük. A hőforrást eltávolítjuk és az ol- lg daton inertgáz-áramot vezetünk át, mikoris a kristályosodás megkezdődik. Az elegyet 0 °C-on állni hagyjuk, a kiváló terméket másnap szűrjük, előbb 1 : 1 arányú desztillált víz-acetonitril eleggyel, majd acetonitrillel és éterrel mossuk ' végül szárítjuk. 2,2 g L-3-(3,4-diihidroxi-fenil)-alanint kapunk, op. 2,81—,2812 °C. [í3]2*D =—11,8° (c = l, 1 n sósavban). A kiindulási anyagként felhasznált DL-N~benzo!Ü-3H(4Hhidroxi^3Hmetoxi^fe'nil)-alanint a következőképpen állíthatjuk elő: 76 g vanillint, 89,5 g hippursavat, 75 g vízmentes nátriumaoetátot, 150 ml ecetsavanhidridet és 25 ml dimetilformamidot a fenti sorrendben, hűtővel és kálciumíkloridos csővel felszerelt lombikba mérünk be. A reakcióelegyet 15—30 percen át 100 °C-os fürdő-)hőmérsékleten keverjük. A fürdőt eltávolítjuk és kb. 15 perc alatt 700—1000 ml desztillált vizet csepegtetünk 35 hozzá oly módon, hogy elegy ne legyen ragadós és nehezen keverhető. A reakcióelegyet lehűtjük, 3—5 órán át 0 °C-on állni hagyjuk, a terméket vákuumban leszívatjuk és hideg desztillált vízzel bőségesen (6—8 részletben) mossuk. 40 Vákuumban történő szárítás után 131—136 g 2-fenil-4-<(o-aoetil-vanillidén)--2-oxiazolm-5-<mt kapunk sárga, 190—182 °C-on olvadó kristályok alakjában. (Rossz olvadáspont esetén a kristályokat kb. 100 ml jégeoetből történő átkristá- 45 lyosítással tisztíthatjuk; az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, a terméket vákuumban leszívatjuk, éterrel mossuk és a fent ismertetett módon szárítjuk.) 280 g 2^fenil-4*(o-aoetil-vanffiidén)~2-oxazo- 50 lin-5-ont 6 liter desztillált vízzel és 250 g szilárd tiszta nátriumhidroxiddal, majd 70 g Raney-nikkellel elegyítünk és 60 °C-on 10 att. nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénezett terméket szűrjük, a katalizátort desztillált vízzel mossuk, 55 a szűrletet nyitott edényben 60 °C-ra melegítjük és tömény sósavval kongóra óvatosan megsavanyítj'uk (pH kb. 2). A terméket egy éjjelen át 0 °C-on kristályosítjuk, majd szűrjük és jéghideg desztillált vízzel 3 részletben mossuk, 60 majd vákuumban 60 °C^on szárítjuk. A nyersterméket tisztítás céljából 400 ml metanolban oldjuk, a még forró oldathoz óvatosan 800 ml desztillált vizet adunk és adott esetben 65 6 beoltjuk. Az elegyet egy éjjelen át 0 °C-on állni hagyjuk, majd a terméket szűrjük, desztillált vízzel mossuk és szárítjuk. Színtelen, 160—161 °C-on olvadó kristályok alakjában 189 g D,L-N-benzoil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-feinil)alanint kapunk. 2. példa: 31,5 g DL-N-benzoil-3-(4-4iidTOxi-3-metoxi-fíenil)-alanint 50 °C-on 50 ml metanolban oldunk. Ezzel egyidejűleg ugyancsak kb. 50 °C-on 14,2 g deihidroabietilamint (0,05 mól) oldunk 20 ml metanolban. A bázis metanolos oldatát a sav oldatához öntjük és a lombikot 5 ml metanollal utánaöblítjük. Beoltás után az L-antipód dehidroabietilamin sójának kristályosodása fokozatosan megkezdődik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, a terméket másnap reggel szűrjük, 50 ml metanollal 0 °C-on mossuk és vákuurniban 60—70 °C-on szárítjuk. A kapott termék 18,8 g L-N-benzoil-3-(4-ihidiioxi-3-'metixi-'fenil)-alanin-dehidroabietilaminsó, [«]20 D = +49,'9° (c = l metanolban). 27 g L-N-benzoil-3-(4-hidroxi-3-me*oxi-fenil)-alanin-dehidroabietilaminsót rázótölcsérben 809 ml hideg metanollal és 200 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítünk. A képződő átlátszó oldatot 2X600 ml petroléterrel extratoáljuk. A vizes-metanolos rétegből a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot jég hozzáadása közben tömény sósavval kongóra megsavanyítjük és 2X600 ml etilaoetáttal extráháljuk. Az etilacetátos rétegeket telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és olajjá bepároljuk. A maradékra izopropilétert öntünk, majd kristályosítás céljából szobahőmérsékleten állni hagyjuk, kevés petroléterrel elegyítjük és egy éjjelen át 0 0 C-on állni hagyjuk. A terméket szűrjük, petroléterrel mossuk és átkristályosítás céljából forró etilaoetátban oldjuk, majd szolbahőmérsékletre hagyjuk hűlni (mikoris a kristályosodás megindul) és petroléterrel részletekben elegyítjük. A kapott elegyet egy éjjelen át 0 °C-on állni hagyjuk, a kiváló terméket szűrjük és petroléterrel mossuk. 11,7 g tiszta L-N-benzoil-3H(4-tiidroxi-3-metoxi-fenil)-alanint kapunk, op. 154 °C; fa]24 D = = —3.2,7° (c—1 metanolban). A forgatás további átkristályosítás után nem változik. 14 g L-N-nbenzoil-3H(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-alanint 150 ml 3 n vizes sósavban 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A lehűtött oldatot 2X100 ml éterrel extráháljuk, majd vákuumban bapár-oljuk. A maradékot 10 ml vízben és 20 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 10 ml propilénoxiddal elsüvítjük és további 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűléskor kiváló kristályokat szűrjük és vízből egyszer átkristályosítjuk. 8 g L-3-i(4-hidroxi-3-mietoxi-nfenil)-alanmt kapunk, op. 233—,236°; [a]2s D = = —5,8° (c=l, In sósavban). 3
