160121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin előállítására
3 160121 4 gyében kb. 40 P C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a racemát 1 móljára számítva kb. 0,5 mól dehidroabietilamint alkalmazunk. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy 1 mól raeemátot kb. 0,5 mól alkálifémihidroxiddal (előnyösen nátriumhidroxiddal) vagy valamely primer, szekunder vagy tercier aminnal (előnyösen ammóniával, dietilaminnal, piperidinnel vagy trietilaminnal) és kb. 0,5 mól dahidroabietilaminnal reagáltatunk. A megbontandó racemát és a rezolválószer elegyét a teljes anyagmennyiség feloldódásáig célszerűen kb. 40 °C és kb. visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérsékletre melegítjük, majd kb. 0 °C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérsékletre hagyjuk hűlni, mikoris az L-N-ibenzioil-3-i(4-jhidr.oxi-H3-metoxi--fenil)-Jalanin dehidroabietilamin sója kiválik. E sót önmagában ismert módon, savval vagy bázissal történő kezeléssel a (Via) képletű L-N^benzoil-3H(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-alaninná alakíthatjuk. A (Via) képletű vegyületet egy vagy két lépésben a kívánt L-3-(3,4-dihidroxi-jfenil)-alaninná alakíthatjuk. A (Via) képletű vegyületet közvetlenül egy lépésben oly módon alakíthatjuk a (VIII) képletű vegyületté, hogy tömény hidrogénhalogeniddel pl. állandó forráspontú hidrogénbromiddal vagy tömény sósavval kb. 120 °C és kb. 200 °C közötti hőmérsékleten nyomás alatt melegítjük, előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten. A (Via) képletű vegyületet két lépésben oly módon alakíthatjuk a (VIII) képletű vegyületté, hogy kb. 2—4 n vizes ásványi savval (pl. sósavval vagy kénsavval) előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. A reakció során a benzoil-csoport lshasad és a (VII) képletű L-3-(4-^hidroxi-3-metoxi-fenil)-.alanin képződik. A kapott vegyületet az egylépéses eljárásnál megh adott módon alakíthatjuk a kívánt L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alaninná. A (VII) képletű vegyület új anyag. A rezolválásnál képződő D-jantipód-sót önmagában ismert módon D-N-benzoil-3-(4-1 hidroxi-3--metoxi-fenil)-alaninná alakíthatjuk, melyet erős szervetlen bázissal (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal) vagy szerves bázissal (pl. tetraalkűammóniumhidroxiddal) és legfeljebb 4 szénatomos alifás karbonsavarJhidriddel (pl. ecetsavanhidriddel, prapionsavanhidriddel) vagy aromás karbonsavanbidriddel (pl. benzoesavanhidriddel) történő kezeléssel racemizálhatunk és a raeemátot adott esetben az eljáráshoz visszavezethetjük. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 31,5 g DL-N-benzoil-3-i(44iidroxi-3-metoxi-fenil)^alanln és 28,5 g defaidroaibieitilamin kb. 80 5 ml vízmentes metanollal képezett elegyét melegítjük. Forralás közben a teljes anyagmennyiség feloldódik, majd az oldatot lehűtjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban leszívatjuk és 10 részletekben összesen 50 ml jéghideg metanollal, majd éterrel mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. A sót átkristályosítás céljából 8iö0——1000 ml forrásban levő metanolban oldjuk, kb. 100 ml-re bepároljuk (mikoris az anyag IS kristályosodása megkezdődik), 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 700 ml éterrel elegyítjük és egy éjjelen át 0 °C-on állni hagyjuk. A terméket másnap reggel szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér 232—233 °iC-on ol-20 vadó kristályok alakjában 28,6 g L-N-benzoil-3--i(4-ihidroxi-3-mjetoxi-fenil)-ialanin-diahid!roab:otilamin-sót kapunk; [!Ű]24 D = +55,0° (c=l metanolban). Második átkristályosítás után a forgatás nem emelkedik. 25 27 g L-N-)benzoil->3H(4-(hidroxi^3-metoxi-fenil)-.alanin-dehidroabietilarnin-sót rázótölcsérben 800 ml hideg metanollal és 200 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítünk. A képződő átlátszó oldatot 2X600 ml petroléterrel extraháljuk. A 30 vizes-metaniolos rétegből a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot jég hozzáadása közben tömény sósavval kongóra megsavanyítjuk és 2X600 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos rétegeket telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, 35 vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és olajjá bepároljuk. A maradékra izopropilétert öntünk és átkristályosítás céljából szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd petroléterrel elegyítjük és egy éjjelen át 0 °C-on állni hagy-40 juk. A terméket szűrjük, petroléterrel mossuk, majd átkristályosítás céljából forró etilacetátban oldjuk, szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni (mikoris a kristályosodás megkezdődik), majd részletekben kevés petroléterrel elegyítjük. Az 45 elegyet egy éjjelen át 0 °C-on állni hagyjuk, a terméket szűrjük és petroléterrel mossuk. A kapott termék 11,7 g tiszta L-N^benzoil-3--(4-.hidroxi-3^netoxi-ienil)-alanin, op.: 154 °C; [a]2i D — —32,7° (c = ,l metanolban). A forgatás 50 további átkristályosítás után nem változik. 5 g L-N-benzoil-3-<(4-Mdroxi-3Tmetoxi-fenil)-alanint inert gázatmoszférában 40 ml színtelen 48%-os hidrogénbromiddal elegyítünk és 2,5 . órán át 140 °C-os fürdőn melegítünk. A sötétszínű maradékot f orgóbepárolóban óvatosan bepereljük mikoris kristályos massza képződik. A masszát kb. 80 ml desztillált vízben felveszszük és 2 részletben éterrel extraháljuk (a képződő benzoesav kioldása céljából). A vizes réteget olajjá bepároljuk oly módon, hogy lahetőleg minél több hidrogénbromidot távolítsunk el. Kevés desztillált vizet adunk hozzá és erősen bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. 65 A sötétszínű olajat 20 ml desztillált vízben és «
