160118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepinszármazékok előállítására

160118 -5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 171—173 C°-on olvad. Kitermelés: 0,9 g (96%). 6 A tiszta termék olvadáspontja metaholós átkristályosítása után 141—143 C°.. : :.;•/•.; 5. példa 1 g 7-kJór-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5-fenil-lH-l,4-bsnzodiazepint 20 ml alkoholban 1 g hidroxjl-alakban levő Amberlite JR 401 jelenlétében 16 órán át melegítünk. Az ioncserélő elválasztása után az elegyet bepároljuk és a maradékot 30 g kovasavgélen 10% alkoholt tartalmazó etilacetát-alkohol elegy felhasználásával krómatografáljuk. Az ily módon kapott 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 171— 173 C°-on olvad. Kitermelés: 0,25' g (27%). 6. példa 1 g 7~klór~2,3,4,5-tetrahidro~4-hidroxi-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint 20 ml alkoholban 2 ml 10%-os vizes tetrametilamimóniumhidro.xid-oldattal 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, a metilénkloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék kristályosítása után kapott 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 170—172 C°-on olvad. Kitermelés: 0,4 g (43%). 7. példa 2 g 7-klór-2,3,4,5-tetrahidrö-4-hidroxi-l-metü-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 0,4 g nátriumhidrid és 20 ml tercbutanol szuszpenziójával készített oldatát 16 órán át nitrogén-atmoszférában visiszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter-hexán elegyből történő kristályosítása után kapott 7-klór-2,3-dihidíro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 98—100 C°-on olvad. Kitermelés: 1,25 g (66%). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 6,5 g Ütiumaluminiumhidrid 250 ml éterrel készült szuszpenziójához kis részletekben 20 g 7--klór-1,3-dihidro-l-metil-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet 35 ml víz óvatos becsepegtetése útján hidrolizáljuk és a szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet bepárlása után kapott maradékot 300 g kovasavgélen 10% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metilénklorid eleggyel krómatografáljuk. Az ily módon kapott kristályos 7-klór-2.3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 138—140 Con olvad. 5 8. példa 1,45 g (5 millimól) 7~klór-2 3,4,5'-tetrahidro-4--hidroxi-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiázepin és 1,25 g diciklohexilkarbodiimid 20 ml toluollal készült elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló diciklohexilkarbamidot vákuumban leszivatjuk és a szürletet 3X20 ml 2 n sósavval extaalháljuk. A nyers sósavas oldatot tömény ammóniával meglugosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter-hexán elegyből történő kristályosítása után kapott 7-klór-2,3»dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4~behzödiaze- ; pin 96—98 C°-on olvad. Kitermelés: 0,7 g (51%). : ..•••.. 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «5 9. példa 1,45 g (5 millimól) 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4--hidroxi-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 20 ml vízmentes toluollal készített oldatát, 0,75 g (6,3 millimól) fenilizocianáttal elegyítjük és IS órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűléskor kristályosan kiváló mellékterméket vákuumban leszívatjuk és a szürletet 2X25 ml 2 n sósavval extraháljuk. A sósavas oldatból a bázisokat a 8. példában le^'rt módon izoláljuk és 20 g kovasavgélén etilacetáttal krómatografáljuk. Hexános kristályosítás után 97—99 C°-on olvadó 7-klór-2,3~dihidro-l-metil-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 0,09 g (6,6%). 10. példa 2 g 4^acetoxi-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzadiazepint 20 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk, 0,5 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-^szuszpenzióval elegyítünk és 30 percen át 60 C°o<n melegítünk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktokból kapott maradékot 40 g kovasavgélen etilacetáttal krómatografáljuk. Az ily módon kapott 7-kló>r-2,3-dihidro-l-metil-5-fenü~lH-l,4-beinzodiazepin 95—98 C°-on olvad. Kitermelés: 0,4 g (24%). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2 g 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 10 ml piridinnel készített oldatát 2 ml eoetsavanhidriddel elegyítjük és 3 napom át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot éterben felvesszük és vizes 3