160118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepinszármazékok előállítására
7 160118 8 hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A nátriumszulfát felett szárított éteres fázist bepároljuk és a maradékot 50 g kovasáVgólen 10'% éteri tartalmazó éter-benzol eleggyel való kromatografálással tisztítjuk. 11. példa 1 g 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-4--hidroxi-lH-l,4-benzodiazepint 15 ml alkoholban 0,5 g káliumhidroxid jelenlétében 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A forró oldatot vízzel hígítjuk és kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályos világossárga terméket vákuumban leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 7-klór-5--(2-klór-fenil)-2,3-dihidro~lH-l,4-benzodiazepin 176—178 C°-on olvad. Kitermelés: 0,85 g (9'%). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 9 g 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro~2H-l,4--benzodiazepin-2--on-4-oxidat kis részletekben 4 g litiumaluminiumhidrid 200 ml éterrel készült szuszpenziójához adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűlő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 20 ml víz becsepegtetése útján hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szürletet bepároljuk. A nyersterméket 200 g kovasavgélen 20% etilaoetátot tartalmazómetilénklorid-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. Éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 153—154 C°-on olvadó 7-iklór-5-(2-klór-fenil)-2,3,4,5-tetraihidro-4-ihidiroxÍHlH-il,4-benzod;iaziepint kapunk. 12. példa 1 g 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-4--hidroxH^metil-lH-1.4-benzodiazepiint ós 0,5 g káliumhidroxidot 15 ml alkoholban 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd víz és éter között megosztjuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter-hexán elegyből történő kristályosítása után kapott 7-klór-5-(2-klór-feml)-2,3-dihidro-l-metil~ -lH-l,4-benzodiazepin 92—95 C°-on olvad. Kitermelés: 0,55 g (58%). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2 g litiumaluminiumhidrid 100 ml éterrel készített szuszpenziójához kis részletekben 3 g 7--klór-5-(2-klór-f enil)-l ,3-dihidro-l-metil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 10 ml vízzel hidrolizáljuk és szűrjük. A szűrlet bepárlása után visszamaradó gyantás anyagot 50 g kovasavgélen metilénkloriddal kromatografáljuk. Az ily módon kapott 7--klór-5'-(2-klór-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-4--hidroxi-l-metil-lH-l,4benzodiazepin 158—159 5 CD ön olvad. 13. példa 2 g 4^acetoxi-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 20 ml etanollal készített oldatát 1 g nátriumhidroxiddal elegyítjük és 24 órán át visiszafolyató hűtő alkalmazása 15 mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot víz és éter között megosztjuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát 20 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék éterhexán elegyből történő kristályosítása után 96—98 C°-on olvadó 7-klór-2,3:-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű 7-klór-2,3-di-30 hidro-lH-l,4-benzodiazepin-sizármazékok és savaddiciós sóik előállítására (mely képletben Rt jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport és R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rt és R 2 jelentése a fent megadott és R3 jelentése hidrogénatom vagy acil-gyök) erős bázissal vagy — amennyiben R3 hidrogénatom — erős bázissal, valamely izocianáttal vagy karbodiimiddel kezelünk és kívánt esetben a kapott terméket savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy erős bázisként alkálifémhidroxidokat, alkáliföldfémhidroxidokat, alkoholátokat, alkálifémhiidrideket, alkáliföldfémhidrideket, alkálifémamidokat, kvaterner bázisokat vagy erős -bázikus ioncserélőt alkalmazunk. 50 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy nátriumhidridet, nátrium-terc. butilátot, nátrium-etilátot, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy tetrametilammóniumhidroxidot alkalmazunk. 55 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy dehidratálószerként diciklohexilkarbodiimidet vagy fenilizocianátot alkalmazunk R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti 65 eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, 4
