160118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepinszármazékok előállítására

160118 nolt, terc. butanolt), szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt), étereket (pl. dioxánt), kis szénatomsizámú dialkilszulfoxidokat (pl. dimetilszulfoxidot) és hasonló oldószereket alkalmazhatunk. Az oldószer megválasztása természetesen meszszemenően függ a felhasznált dehidratáló- ill. dezacilezőszer Jellegétől. A reakciót 0 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyik foganatosiítási módja szerint R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) képletű vegyületeket erős bázissal történő kezeléssel dehidratálunk. Kiindulási anyagként pl. 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5-f enil-1 H-l ,4-benzodiazepint, 7--klór-5-(2-klór-íenil)-2,3,4,:5-tetra!hidro-4-.hidröxi-lH-1,4-beinziodiazepiint, 7-klór^2,3,4,5~tetra-Mdro-4-hidr oxinl-inetil-5-<fenil-1 H-l, 4-benz odiazepint, 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi^l-mietilHlH-l,4-4benziodiazepint stb. alkalmazhatunk. A kiindulási anyagot megfelelő szerves oldószerben erős bázis jelenlétébea kb. 5—30 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert a felhasznált bázistól függően választjuk meg; alkálifémhidridek (pl. nátriumhidrid) felhasználása esetén ásványolajban, dimetilszulfoxidban vagy terc. butanolban; alkálifémhidroxidok (pl. nátrium- vagy káliumhidroxid) alkalmazása esetén etanolban vagy hasonló oldószerben; alkoholátok felhasználásokat a megfelelő alkanolban (pl. nátriumetilát esetén etanolban), tetrametilammóniumhidroxid vagy más kvaterner ammóniumbázisok alkalmazása esetén kis szénatomszámú alkanolban (pl. etanolban) és erős bázikus ioncserélők felhasználása esetén pl. etanolban dolgozhatunk. A reakciót gyakran előnyösen inertgáz (pl. nitrogén) atmoszférában végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik föganatosítási módja szerint R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) képletű vegyületeket karbodiimiddel (pl. diciklohexilkarbodiimiddel) vagy izocianáttal (pl. fenilizocianáttal) történő kezeléssel dehidratálunk. A reakciót pl. oly módom végezhetjük el, hogy a kiindulási anyagot és a dehidratálószert valamely szénhidrogénben (pl. toluolban stb.) vagy más alkalmas szerves oldószerben mintegy 2—20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás további foganatosítása módja szerint R3 helyén adócsoportot tartalmazó (II) képletű vegyületet erős bázissal történő kezeléssel dezacilezünk. Igy.pl. 4-aceto>xi-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro^-l -metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint 7-Jdár-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepiinné alakítunk oly módon, hogy dimetilszulfoxidban mintegy 0,5 órán át kb. 60 C°-on alkáliférnhidriddel (pl. nátriumhidriddel) melegítjük, vagy alkálifémhidroxiddal (pl. nátriumhidroxiddal) etanolban vagy más alkalmas kis szénatomszámű alkanolban mintegy 20—30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) képletű vegyületek — különösen a 5 7-Mór-2,3-diMdiX)-íl-imetilJ5jfieiiiil-ilH^l,4-ibenzodiazepin — értékes szedatív, izomrelaxáns és antikomvulzív szerek. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pélí° dákra korlátoznánk. 1. példa 15 lg 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint 10 ml 50%-os ásványolajos nátriumhidridszuszpenzióban nitrogén-atmoszférában 6 órán át melegítünk. Az elegyhez vizet adunk, majd éterrel kirázzuk, az éteres fá-20 zist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 40 g kovasavgélén kromatografáljuk és 10% alkoholt tartalmazó etilacetát-alkohol eleggyel eluáljuk. Az ily módon kapott 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-25 -á^Mdro45-feml-4H-l,4-benzodiazapin 171—173 melés: 0,15 g (16%). 30 45 2. példa ' 1 g 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5-feinü-1H-1,4-benzodiazepint és 0,2 g nátriumhidrid-^zuszpenziót 10 ml terc.-butanolban nitrogén-atmoszférában 24 órán át melegítünk. A reak-35 cióelegyet vízben és éterben felvesszük, az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 7-klór-2,3--dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 191—173 40 C°-o>n olvad. Kitermelés: 0,7 g (75%). 3. példa 1 g 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepint 0,1 g nátrium 15 ml alkohollal készített oldatában 18 órán át nitrogén-atmoszférában melegítünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és meti-50 lénklorid között megosztjuk, a metilénkloridos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után 171—173 C°-an olvadó 7-klór-2,3-dihídro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 0,8 g 55 (85%). 4. példa 60 lg 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint 0,5 g káliumhidroxid 15 ml alkohollal készített oldatában nitrogén^atmoszférában 18 órán át melegítünk. A reakcióelegyet a 3. példában ismertetett módon dolgoz«5 zuk fel. Az ily módon kapott 7-klór-2,3-dihidro-2