160099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilalkánsavak előállítására

9 A parenterális, különösen int-ramuszkuláris Vagy intravénás injekciók céljára szolgáló folyadékok az I. általános képlstű savat előnyösen •0,5—5%-os koncentrációiban valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható vízben oldható só vizes oldata formájában tartalmazzák. További parenterális alkalmazási formák pl. a szokásos segédanyagokkal elkészített oldatok, tinkturáik, míg perkutan alkalmazásra a kenőcsök jönnek tekintetbe. A következő élőáratok a különböző alkalmazási formák előállítását közelebbről megmagyarázzák : a) 1000 mg hatóanyagot, pl. 4-[3Mklór-4~{l~pir~ ril)-fenil]-ivajsavat összekeverünk 550 g tejcukorral és 2:92 g burgonyakeményítővel, majd a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 60 g burgonyakeményítőt, 6-0 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g nagydiszperzitású szilíciumdioxidot. A keverékből 10 0O0 db, egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk, amelyek a finomiaíbb adagolás megkönynyítésére kívánt esetben osztó-rovátkákkal lehetnek ellátva. b) 200 g hatóanyagot, pl. 4-[p-f(l-pirril)-fenil]-vajsavat 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagydiszperzitású sziiíciumdioxiddal jól összekeverünk. A keveréket 2 g sztearinsav, 6 g etilcellulóz és 6 g sztearin körülbelül 70 ml izopropilalkohollal készült oldatéval megnedvesítjük és III. számú szitán (Ph. Helv. V.) át granuláljuk. A granulátumot körülbelül 14 órán át szárítjuk, majd III—Illa. jelű szitán átdolgozrzuk. Ezután hozzákeverünk 16 g kukorioakeményítőt, 16 g talkumot és 2 g magnéziumsztearátot, majd 1000 db drazsémagot sajtolunk. Ezeket 2 g sellakból, 7,5 g arabgumiból, 0,15 g színezékanyagból, 2 g nagydiszperzitású sziliciumdioxidfoól, 25 g talkumból és 53.35 g cukorból készült tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 360 mg és azok drazsénként 200 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 50,0 g 4-[p-(l-pirril)-'£enil]-vajsaviat feloldunk 218 ml n nátriuimhidroxid-oldat és 500 ml kiforralt, pirogénmentes víz elegyében, és az oldatot ugyanilyen vízzel 2000 ml-re egészítjük ki. Az oldatot szűrjük, 1000 db, egyenként 2 ml-es amt>ullába töltjük és sterilizáliuk. A 2 ml-es ampullák 50 mg 4-[p-(l~ipirril)-fenil]-vajsavat tartalmaznak hatóanyagként nátriumsó formájában. d) 50 g 4-[3-Jklór-4-(l-ipirril1-fenill-vaisavat és 1950 g finoman eldörzsölt kúpalapanyagot (pl. kiakaóvajat) alapoisan összekeverünk és a keveréket megolvasztjuk. A keverés által homogén állapotban tartott olvadékból 1000 db — egyenként 2,0 g súlyú — kúpot öntünk. Minden egyes kúp 50 mg hatóanyagot tartalmaz. e) 60,0 g polioxietilénszorbitián-ananosztearátot, 30,0 g szorbitánmonosztearáto.t, 150,0 g paraffinolajat és 120,0 g sztearilalkoholt összeolvasztunk egymással, 50,0 g 4-[p-(l-pirril)-fem 10 nil]-^vajsavat (finoman porított) adunk hozzá és 590 ml 40°-ra előmelegített vízbe emuigáljuk. Az emulziót szobahőmérsékletre történő lehűlésig keverjük és tubusokba töltjük. A következő példák közelebbről megmagyarázzák az I. általános képletű új vegyületek előállítását, de ,a találmány terjedelmét ezek semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatok Celsius^fokokban vannak megadva. 1. példa: 19,9 g 4n(;p-iaminofeml)-'Vajsavat [L. R. Moffett és H. W. Vaughan, J. Org. Cham. 25, 1238 (I960)], 14,6 g 2,5-dimetoxitetnahidrofuránt és 31 ml jégecetet összekeverünk és 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. A forró reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, a kapott szuszpenziót 20°-<ra lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, 20 két ízben 50—50 ml vízzel mossuk és 80°-on szárítjuk. A kapott nyers 4-[p-(l-pirril)-feml]-vajsav 103—110°-on olvadó barna por. Ismételt átkristályosítással, előbb metilénkloridból, majd metanol-víz elegyből, tiszta anyagot kapunk, 25 amely 113—114°-on olvad. Az Ehrlich-reakció pirrolra pozitív. 2. példa: 30 16,5 g nyers 4-(4HamÍ!no-3-klórfenil)-vajsavat (lásd az alábbiakban) és 10,2 g 2,5-dimetoxi^tetrahidrofuránt 22 ml jégecetlben 40 percig forralunk visszafolyatás közben. Ezután a re-35 akcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és 300 ml éterben oldjuk. Az éteres oldatot a kissé ragacsos melléktermékekről dekantáljuk, előbb 55 ml 3n sósavval, majd két ízben, alkalmanként 25 ml n sósavval mossuk. Ezután az éteres 40 oldatot 220 ml n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, az éteres fázist elöntjük és a vizes fázist kétszer 200 ml éterrel mossuk. Ezt követően a vizes fázist 80 ml 3 n sósavval megsavanyítjuk, majd előbb 200 ml, ezután 100 ml 45 éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot szárazra pároljuk és a maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. 4-[4-(l-pirril1-3-klórfenil]-vajsavat kapunk, forráspontja 177°/0.07 Torr, op. 58—60°, n25D = 1,5803. Ehrlich-reaikciójia pozitív. A kiindulási anyagként szükséges 4-(4-amino-3-klórfenil)-vajsavat a követlkezőképpen állítjuk elő: a) 40,0 g 4-(p-aoetamido-fenil)-vajsavat [M. N. Bogdanov és társai, Vysokomolelkul. Soedin. 3, 55 1326 (1961)] 70 ml ecetsav és 75 ml tömény sósav elegyében felszuszpendálumk. Ezután erős keverés közben —10°-on 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,0 g nátriumklorátnak 8,5 ml vízzel készült oldatát. A kapott szuszpenziót 0°-ra 60 melegítjük és 15 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 50 ml sósavat és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakció-oldatot 100°-os víz-65 fürdőn 10 Torr nyomás alatt szárazra pároljuk. 5