160099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilalkánsavak előállítására
írnom 12 A maradékot amennyire lehetséges víziben oldjuk, az oldhatatlan alkatrészektől megszűrjük és a szűrőn levő anyagot két ízben, alkalmanként 20 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosóvizeket egyesítjük és 3 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával pH-ját 4-r-e állítjuk be. A kapott diszperziót éterrel extraháljuk, az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk, asmikoris 30,5 g olajos nyersterméket kapunk. Ezt 100 ml 3 n nátriumhidr oxid-oldatban oldjuk és az oldatot két ízben, összesen 100 ml éterrel mossuk. 65 ml tömény sósavval történő megs.ava. nyitás után a vizes fázist négy ízben, esetenként 100 ml éterrel extraháljuk és ezt követően 3 n nátriumhidroxid-oldat (130 ml) hozzáadásával pH-ját 3-ra állítjuk be. A kivált olajat három részletben, 150—150 ml éterben történő extrakcióval oldjuk. Az egyesített éteres oldatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk. 19,3 g (az elméletinek 50%-a) nyers 4-(4^amino-3-iklórfenil)-vajsav marad viszsza, olvadáspontja 65—69°, melyet közvetlenül tovább feldolgozhatunk. Többszöri kristályosítással, előbb víz-metanol elegyből, majd benzol-ciklohexán elegyből anaütikailag tiszta anyagot kapunk, ennek olvadáspontja 70—74°. 3. példa: 11,0 g nyers, olajos [3-klór-4-(l-pirril)^fenetil]-malonsav-dietilésztert 12 g káliumhidroxidnak 100 ml etanol és 70 ml víz elegyével készült oldatával 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot 100 ml éter és 200 iml víz között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, szűrjük és tömény sósavval pH = 1—2 értékre megsavanyítjuk. A kivált savat két ízben, alkalmanként 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers, olajos [3-klár-4-(lHpirril)-fenetil]nmali0insaivat fokozatosan (kb. 20 perc alatt) 160—,200°-ra hevítjük. Amikor a gázfejlődés befejeződik, a terméket golyós csőben 160'—170° hőmérsékleten 0,01 Torr nyomás alatt desztilláljuk. A tiszta 4-[3-Tklár-4^(l-pirril)-fenil]-ivajisav 58—60°-on olvad (izopropanolból). A kiindulási anyagként szükséges helyettesített malonészteirt a következő reakciólépéséken 'keresztül állítjuk elő: a) 140,0 g p-(a'Cetamido)-feni 'lecetsavat [S. Gabriel, Chem, Ber. 15, 834 (1882)] 485 ml jégecet, 165 ml víz ós 348 ml tömény sósav elegyében szuszpendálunk. Erős keverés közben egy óra leforgása alatt —S°-on hozzácsepegtetünk 32,3 g nátriuimklorátot 65 ml vízben oldva. A reakcióelegyet 0° hőmérsékletre beállítjuk és 15 percig keverjük. Ezután 75 ml tömény sósavat adunk hozzá, az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 80°~os vízfürdőn 15 Torr nyomás alatt szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot a maradék víz azeotrop 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 65 eltávolítása céljából 250 ml etanollal forrón eldörzsöljük, majd kb. 750 ml benzollal elegyítjük és vákuumban újiból bepároljuk. A száraz kristályos maradékot 1,5 liter abszolút etanolban oldott 60 ml tömény kénsavval 20 órán át visszafolyatás köziben forraljuk. Ezután az etanolt 30°-os fürdőn 15—.20 Torr nyomás alatt ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot azonos mennyiségű jég és tömény nátriumhidroxidoldat keverékével pH:— 9—10 értékre meglúgosítjuk és 1,5 liter metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot 100 ml jeges vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 cm hoszszú Vigreux-kolonnát alkalmazva frakcionáljuk és a 110—11S°/0,001 Torr-nál forró (4-amino-3--klór-feniB-ecetsav-etilésztert (83 g) elkülönítjük. b) 55,5 g (4-amin'0-3-klárHfenil)-ecetsa.v-etilésztert, 5,00 ml jégecetet és 34,3 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 40 percig visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, a végén 10 Torr nyomás alatt 70° fürdőhőmérsékleten. A visszamairadt fekete olajat golyós csőben desztilláljuk. Az anyag 0,Ol Torr nyomás alatt 120— 130°-os légfürdőn forr. A kapott [3-!klór-4-(l-pirril)-<fenil]-ecetsav-etilészter hosszabb állás után vagy beoltás hatására kristályosodik. Az anyagnak Ugróimból (forrástartomány 80—95°) átkristályosított próbája 36—37°-on olvad. c) 2,2 g lítiumalumíniumhidridet felszuszpendálunk 200 ml abszolút éterben. Keverés közben hozzácsepegtetünk 15,0 g [3-klór-4-)(l-ipirril)-fenil]-eicetsav-etilésztert [lásd 3. példa a) és b) pontját] 300 ml abszolút éterben oldva, úgy hogy a reakcióelegy visszafolyatás közben forrjon. Az észter hozzáadása után a reakcióelegyet keverés és visszafolyatás köziben még 10 órán át forraliuk. Ezután jeges hűtés közben egymás után 15 ml 20%-os sósavat hozzáadva megbontjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, 50 ml 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olaj formájában visszamaradt reakcióteriméket izoprapanol-ipetroléter (fp. 45— 60°) elegyből kristályosítjuk. A kapott 3-klór-4-,;(l-pirril)-feneitilalkohol 59—61°-on olvad. d) A p-toluolszulfonsav-3-klór-4^(l-pirril)-fenetilésztert E. Jenny és S. Winstein, Helv, Chim. Acta 41, 820 (1958) szerint 1,8 g 3-klór-4-(l-pirril)-Jien3tiMkoíholbó.l (lásd 4. példa) és 2,0 g p-toluolszulfonaavkloridíból 10 ml piridin.ben állítjuk elő. A vegyület olajos. Szilikagélsn kromaíografáljuk, n22o «= 1,590. e) 8,0 g malonsav-^dietilésztert 100 ml dimetilszulfoxidban oldva 15 perc leforgása alatt 2,1 g 50°/o-os ásványolajios nátriumhidrid-diszperzióval elegyítünk és 1 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 1.8,8 g p-toluolszulfonsav-3-klór-4--(lHpirril)-ifenetilasztert 40 ml dimetilszulfoxidban oldva. A reakcióelegyet 5—7 órán át 100° fürdőhőmérsiékleten keverjük. Jégecettel történő semlegesítés után az oldószert 10 Torr 8
