160083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin C 7-aminocefalosporánsavvá való átalakítására, valamint cefalosporin C intermedier származékok előállítására

160083 8 marad 1220 ml vizes oldat. Az 1220 ml vizes oldatot két egyenlő részre osztjuk szét, ezen oldatokat Al és A2-vel jelöljük. A Al oldathoz vele azonos térfogatú etilacetátot adunk és a pH-t 2,0-ra állítjuk be 6 normál sósav hozzáadásával. Extrahálás után az etilacetátos fázist leöntjük és a vizes fázist mégegyszer extraháljuk azonos mennyiségű etilacetáttal. Az etilacetát fázisokat egyesítjük és vízmentes nátriumszulfát hozzáadásával víztelenítjük. Ily módon 1200 ml etilacetá-oldatot kapunk, melyben az ultraibolya analízis: szerint 11,5 g hatóanyag van. Az etilacetát oldathoz ezután hozzáadunk 16,6 ml kinolint, a keveréket egy darabig állni hagyjuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután leszűrjük és a leszűrt szilárd anyagot 25 ml aoetonnal kimossuk, majd vákuum-szekrényben megszárítjuk. A keletkezett anyag az N-klóraeetii-cefalosporin C kinolinsója, súlya 18,9 g. Az A2 oldathoz hozzáadunk 200 ml acetont és 810 ml etilacetátot. Az oldat pH-ját 6 normál sósav hozzáadásával 2,0-ra állítjuk be és a két fázist szétválasztjuk. Az etilacetát-fázist nátriumszulfát hozzáadásával víztelenítjük és az így kapott 1080 ml etilacetát-oldat aktív anyag tartalma az ultraibolya analízis szerint 12,9 g. Az oldathoz 18,6 ml kinolint adunk és a keveréket beoltjuk. A' keveréket egy éjszakán át keverjük, majd leszűrjük. A leszűrt acetonnal kimossuk és vákuum szárítószekrényben megszárítjuk. A keletkezett anyag a N-klóracetil-cefalosporin C kinolin-sója, súlya 17.8 g.Az eredeti reaikciókeverék másik részét, 1520 ml-t egyenlő térfogatú etilacetáttal keverjük, 235 ml 6 normál sósav hozzáadásával az oldat pH-ját 2,0-ra állítjuk be, majd a két fázist szétválasztjuk. A vizes fázist azonos térfogatú etilacetáttal mégegyszer extraháljuk. Az etilacetát-oldatokat egyesítjük, összrtérfogatuk 3000 ml és aktívianyag-tartalmuk az ultraibolya analízis alapján 30.9 g. Az etilacetát oldatot ezután három egyenlő kb. 1000 ml-es részre osztjuk, melysíket Bl, B2 és B3 jelzéssel látunk el. A Bt oldatot vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, majd hozzáadunk 15 ml kinolint és a keveréket beoltjuk. A kinolinos keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük és a leszűrt anyagot acetonnal kimossuk. A keletkezett anyag súlya szárítás után 1.2,6 g, az N-klóraoetiloefalasporin C kinolinsója. E terméket a továbbiakban Bl-el jelöljük. A B.2 oldatot szintén megszárítjuk nátriumszulifát felett, majd betöményítjük 109 ml-es térfogatra. A tömény oldathoz 15 ml kinolint adunk, a keveréket beoltjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverékei ezután leszűrjük, a leszűrt anyagot acetonnal kimossuk. A leszűrt anyag a kívánt termék kinolinsója, súlya szárítva 17,9 g. E termeiket B2-vel jelöljük. A B3 oldathoz 15 ml kinolint adunk ós előzetes szárítás nélkül beoltjuk. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, lehűtjük, majd leszűrjük. A leszűrt anyagot acetonnal kimossuk és megszárítjuk, súlya 14,4 g. 2. példa: Ioncserélő gyantán tisztított cefalosporin C fermentlevet használunk fel, mely az ultraibolya elemzés szerint literenként 32,5 g aktív anyagot, a nikotinamido'S módszer szerint literenként 26,15 g aktív anyagot tartalmaz. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük +10 °C-ra és hozzáadunk 1-ként 300 ml, acetont és 100 g száraz nátriumhidrotearbonátot. Az oldat pH-,ját ezután 8,5-re állítjuk be 25%-os nátriumhidroxid-oldattal. 45 ml diklóracetiWkloiridot feloldunk 255 ml acetonban és hozzáadjuk az előző oldathoz, melyét +10 °C-on tartunk. Az aoetonos oldatot lassan, 15 perc alatt adagoljuk a vizes oldathoz, köziben az, oldat pH-ját 8,0 és 8,8 között tartjuk, szükséges esetben 25%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával. Az adagolás befejezése után a keveréíket kivesszük a jégfürdőből és keverés közben, 20 perc alatt felmelegítjük 20 "C-ra. Az oldat pH-ját ezután 6 normál-sósav adagolásával 3,5-re állítjuk be, majd hozzáadunk 70 ml etilacetátot. Az etilacetátós extrahálás közben további 6 normál-sósav hozzáadásával pH 1,9-re savanyítunk. Az elegyet további 15 percig keverjük, majd lecentrifugáljuk. A tiszta etilacetát fázis térfogata 1940 ml és az, ultraibolya elemzés szerint 12,8 g aktív anyagot tartalmaz. Az etilaoetáfos extrakthoz hozzáadunk 41 ml kinolint két egyenlő részletben és az elegyet beoltjuk. Hűtőszekrényben tartjuk 2 napon keresztül, majd leszűrjük, a leszűrt csapadékot acetonnal kimossuk és 35 °C-os vákuumszekrényben, megszárítjuk. A keletkezett anyag a N-diklóracetilcefalosporin C kinolinsója, súlya 20,6 g. 3. példa: Megismételjük a 2. példában, leírl eljárást azzal az eltéréssel, hogy diklóraeetilklorid helyett 2-klér-propionilkloiridot használunk. A savklorid adagolása közben az oldat hőmérséklete 40 °C-ra emelkedik és az oldat pH-ja nehezen tarthptó, ingadozik 7,5 és 9,3 között. A keletkezett termék a N-(2->klórpropioTiiI)-aef:alosporin C kinolinsója. 4. példa: Ugyanúgy járunk el. ahogy azt a 2. példában leírtuk, de 4400 ml fermentléből indulunk ki,, mely az ultraibolya analízis szerint, 145 g aktív anyagot tartalmaz. Az oldathoz 133 ml klóracetil-kloridüt adunk és az elegyet 11 800 10 15 20 25 ;o 35 40 45 50 55 60 4