160083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin C 7-aminocefalosporánsavvá való átalakítására, valamint cefalosporin C intermedier származékok előállítására

9 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldat összesen 123,4 g N-klóracetil-cefalosporin C-t tartalmaz. Ezt az oldatot kb. 1 l-es egyenlő részekre osztjuk szét, melyek mindegyike 17 mmól acilezett cefalosporin C-t tartalmaz. Az oldatokat különböző aminokkal kezeljük és így a N-klóracetil-cefalosporin C különböző aminsóit állítjuk elő. Az aminsók előállításához mindegyik oldathoz 68 mmól amint adunk, az oldatot beoltjuk és egy éjszakán át keverjük, lehűtjük, majd leszűrjük. A leszűrt anyagot acetonnal kimossuk és vákuum-szekrényben megszárítjuk. Egyes esetekben olajos csapadék keletkezett, 'melyet mégegyszer acetonnal el kellett dörzsölni és leszűrni, hogy szilárd terméket kapjunk. Ily módon a N-klóracetil-cefalosporin C következő sóit állítottuk elő: A kinolin-sóját B 2-pikolin sóját C 3-pikolin sóját D 4-pikolin sóját E N-etilmorfolin sóját F N-metilmorfolin sóját G 2,6-lutidin sóját H Dietilciklohexilamin sóját I N,N-dimetilbenzilamin sóját. 5. példa: 4 1 fermentlevet leszűrünk és pH-ját beállítjuk 4,4-re. A fermentlé literenként 5,77 g cefalosporin C-t tartalmaz, a nikotinamidos analízis szerint. A fermentlevet jeges vízben lehűtjük, hozzáadunk 20 g nátriumborát • dekahidrátot és 1200 ml acetont. Az oldat pH-ját ezután 8,5-re állítjuk be 25%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával. 74 ml klóracetilkloridot feloldunk 600 ml acetonban és lassan hozzáöntjük a lehűtött előző oldathoz. A két oldatot összeöntésük után még 30 percig keverjük, közben a pH-t 8,5-ön tartjuk. Ezután 25 %-os kénsawal az oldatot 4,5 pH-ra savanyítjuk, majd hozzáadunk 6800 ml etilaoetátot és a pH-t további kénsav hozzáadásával 2,0-ra állítjuk be. Emulzió keletkezik, melyet 15 percen keresztül keverünk, hogy a fázisok ne váljanak szét, majd az emulzióhoz 200 ml acetont és 150 ml olyan anyagot adunk, mely az emulziót megtöri. Két fázis keletkezik, melyet elválasztunk és a vizes fázist 1 liter etilacetát hozzáadása után mégegyszer extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, össztérfogatuk 9,6 1. Az etilacetátos oldatot betöményítjük 4,5 l-re és szétosztjuk két főzőpohárba. Mindegyik oldathoz 70 ml kinolint adunk és a főzőpoharak tartalmát egy éjszakán át keverjük. Egyes főzőpoharakban kristályos üledék keletkezik, másokban olajos réteg válik ki. Az olajos réteg felett levő folyadékot dekantáljuk és beoltjuk. Az oldatot ezután betöményítjük, míg kristálykiválás nem kezdődik. A töményített oldatot ezután a másik (kristályos) oldat feléhez öntjük. Az összeöntött oldatokat 1 órán át 10 keverjük és hűtjük, majd leszűrjük. A kivált kristályos anyag a N-klóracetil-cefalosporin C kinolinsójia, melyet kevés acetonnal kimosunk és 40 °C-on vákuumban megszárítjuk. A ki-5 termelés 15,3 g . 6. példa: 10 10 1 fermentlevet leszűrünk, pH-ját beállítjuk 6,2-re és filmbepárlón bepároljuk 1,8 l-es térfogatra. A bekoncentrált fermentleben literenként 46,5 cefalosporin C aktivitású anyag van az ultraibolya elemzés szerint. A betömé-15 nyítetit, leszűrt fermentlevet jeges vízben lehűtjük és hozzáadunk 18 g nátriumborát • deíkahidrátot és 540 ml acetont. Az oldat pH-ját 25%-os nátriumhidroxid hozzáadásával 8,5-re állítjuk be. 56,5 ml klóracetilkloridot feloldunk 20 4085 ml acetonban és ezt az oldatot lassan az előző oldathoz adjuk. Összeöntés közben a keverék pH-ját 8,5 és 9,0 között tartjuk, szükséges esetben 25%-os nátriumhidroxid hozzáadásával, összeöntés után még 15 percig keverjük, 25 majd hozzáadunk 1530 ml etilaoetátot. A keverék pH-ját 25%-os kénsavval 2,0-ra állítjuk be. 15 percig újból keverjük, majd oentrifugálással szétválasztjuk a két fázist. A vizes fázist 1500 ml etilacetáttal mégegyszer extrahál-30 juik. A két etilacetátos fázist egyesítjük, össztérfogatuk 3825 ml. Az egyesített extraktokat betöményítjük 750 ml-re, majd hozzáadunk 1 liter vízzel telített etilacetátot. Az etilacetátos oldathoz ezután 100 ml kinolint adunk, a ke•íg

véreket hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd leszűrjük. A leszűrt anyagot 200 ml acetonnal kimossuk és 40 °C-on vákuum szárítószekrényben kiszárítjuk. Egy éjszakán át tartó szárítás után a keletkezett termék, mely a N-klóracetil-cefalosporin C kinolimsója, súlya 51,8 g. 7. példa: 45 4,6 g cefalosporin C nátriumsóját (tisztasága 89%-os) feloldjuk 30 ml vízben és az oldat pH-ját 20%-os nátriumhidroxid-oldat hozzácsepegtetésével 9,0-ra állítjuk be. 1,3 ml klóracetil-kloridot feloldunk 8,7 ml acetonban és ezt az oldatot lassan, hozzácsepegtetjük az előző oldathoz. A klóraoetilkilorid-oldat adagolása közben 10%-os nátriumhidroxid-oldat hozzácsepegtetésével a keverék pH-ját 8,0 és 9,3 között tartjuk. A két oldat összeöntése kb. 15 percet vesz igénybe, utána az elegyet még 5 percig keverjük. Az elegy pH-ját ezután 6 normál sósav hozzáadásával 6,5-re állítjuk be, hozzáadunk 80 ml etilacetátot és az elegyet 6 normál sósav hozzáadásával pH 2-re savanyítjuk. Savanyítás után még 5 percig keverjük, majd a két fázist elválasztjuk és az etilacetát fázist nátriumszulfát fölött megszárítjuk. A vízmentesített etilacetátos oldathoz nátriumacetáttal telített metanolt adunk, a két oldat össze-65 öntése közben az elegy pH-ja 7,2-ről 7,7-ig 5