160083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin C 7-aminocefalosporánsavvá való átalakítására, valamint cefalosporin C intermedier származékok előállítására
160083 5 6 ra. A karhoxi'l-escoortoik védésére legáltalá^ nosaibban hasznait módszer a karboxil-csoport észterezése. Célszerűen olyan észtert állítunk elő. melyet könnyű megbontani, ha az oldallánc lehasítása után vissza akarjuk nyerni a ÍTzabád savat. Könnyen, lehasítható észter-csoportok ol. a tercier-butil, benzil, benzhidril, tritil, p-metoxibenzil. triklóretü, fenacil és szili! ítrimetilszÚü. dimetilszilil. metitsziUl, trietilszil.il, dietilszilil, etikzilU) észterek alkohol-csoportjai. Legcélszerűbbnek a szilil-észtereket találtuk. A ka-b-nsavák észterezése a szerves kémiában jól ismert módszerekkel történik. Magán;a> az észterezési módszernek nincs különösebb jelentősége a tal álmán vünk szerinti eljárásnál. A szilil-észterek előállításánál jó eredményeket értünk el pl. azzal a módszerrel, melynél a N-aIk; lihaloid-cefalosporin C sót klórszilánokkal kezeltük, pl. trimetil-klórszilánnal, dimetilJ klcrsziMnnal vagy etil-triklórszilánnal. A szilil-észter előállítását inert oldószerben hidrogénkloridot felvevő vegyület, pl. egy amin jelenlétében kell végezni, oldószerként célszerű kloroformot vagy metilénkloridot használni. Az így előkészített cefalosporin C-t, melynek tehát karboxil- és amino-csoportjiai blokkolva vannak, halogénező szerrel kezeljük, hogy a 7--ammocisoportját átalakítsuk imino-halogeinid csoporttá. Ennél a műveletnél is az ismert módszereket alkalmazzuk. Megfelelő halogénező szerek pl. a savhaloidok, elsősorban a savkloridok, így ol. a foszfor, kén, szén kloridja vagy az ezekből kéoezett cxisavak kloridjai. Megfelelő savkloridként megemlítjük a foszforpentakloridot, a fosz;foroxikloridot, a foszfortrlkloridot, a foszgént, tionilkloridot és az oxalilkloridot. Legelőnyösebbnek a fo'szfo.roentakloridot találtuk. Az immo-balogenid-vegyület előállítását célszerű tercier-amiin-vegyület jelenlétében végezni, pl. kinolin. piridin vagy trietilamm jelenlétében. A halo^énezésii reakciót általában alacsony hőmérsékleten célszerű végezni. A halogénezés hőmérséklete és a szükségm időtartam természetesen a felhasznált halogénező szertől függ. Általában 30 °C alatti hőmérsékleten szokás dolgozni. A foszforpentoxid pl. olyan gyorsan reagál, hogy 0 °C alatti hőmérséklet szükséges, ha foszforpentakloriddal dolgozunk. A foszforoxiklorid már lassabban reagál, és ennél célszerűbb a 20 °C körüli hőmérséklet tartása. Az imino-klorid-vegyületet ezután iminoéterré alakítjuk át egy megfelelő alkohollal vagy fenollal való reagáltatással. Ezt a reakciót is célszerű 30 °C alatti hőmérsékleten vezetni, és a fejlődő hidrogénhalogenid megkötésére előnyös tercier-amin jelenlétében dolgozni. Az alkoholok közül megfelelőnek bizonyultak a 4-szénatomos vagy annál rövidebb szónláncú alkanolok, elsősorban a metanol, az etanol, a n-propanol és a benzilalkohol. A fenolok vagy a szulfidril vegyületek is jól felhasználhatók, de a rövidszénláncú alkoholokkal általában jobb eredmények érhetők el. Az imino-étear éterkötését gyengén savas vagy gyengén lúgos közegben végzett hidrolízissel vagy alkoholízissel hasítjuk fel. Ha áz előző műveletnél nem alkalmaztunk elegendő amint a sav megkötésére, akkor a hidrolízis csak vízfelvétellel történik. Ez esetben a közegben a hidrolízis lefolytatásához elegendő hidrogén-ion van jelen, és nincs is szükség további sav adagolására. A hidrolízisit gyengén alkalikus közegben is lefolytathatjuk, pl. egy gyenge sav alkáli-fém sójának jelenlétében. Az imino-éterek hidrolízise vagy alkoholízise a szerves kémiában közismert művelet, Az imino-éter képződése közben az alkohol hatására a karboxilesoportokat védő észterek, így pl. a szilil-észterek könnyen lehasadnák és ennek következtében a hidrolí zis művelet'' íél keletkező vegyület a 7—ACA. Ha a karboxU-csoportokat védő vegyületek savban állandóak, akikor ezeket el kell távolítani, hogy tisztán megkapjuk a 7— ACA-t. PL, ha a karboxil-csoport védése a triklóretilészter előállításával történt, akkor az észter elbontásánál célszerű a keletkező szabad sav-vegyületet visszanyerni. A következő példákban bemutatjuk a lehasítási eljárásnak találmányunk szerint tökéletesített változatait. E munkák során két analitikai eljárást használtunk. Az egyik az ultraibolyafény felhasználása, mellyel nemcsak a cefalosporin C mutatható ki, hanem azok a rokonvegyületek is, melyek acilezőszerekkel reagálnak. A másik módszer a nikotinamidos eljárás, már sokkal specifikusabb a cefalosporin C-re és a kitermelések kiszámításánál ezen eljárás által adott eredményeket használtuk. 1. példa: 1 1 cefalosporin C-t tartalmazó fermentlevet leszűrünk és ioncserélőgyantával kezelünk. A tisztított oldatban ultraibolya spektrum analízis alapján 89 g cefalosporin C-hez hasonló anyag van, a nikotinamidos analízis szerint 75.25° g cefalosporin C-t tartalmaz. A íermentléhez literenként 1 liter olyan telített nátriumhidírogénkarbonát-oldatot adunk, melyben álként Vi ml 25%-os nátriumhidroxid-oldat és 500 ml aceton is van. Ezután az oldathoz literenként 500 ml acetont adunk, melyben 72 ml klóracetilklorid van feloldva. Az adagolás, melynek időtartama 15 perc, 8,0—3.7 pH betartása mellett történik. Az exoterm reakció miatt az oldatot: jégfürdőben tartjuk, hogy hőmérséklete 20 és 28 CC között maradjon. Adagolás után még 15 percen keresztül keverjük, hogy a reakció teljesen végbemenjen. Az így kapott reakció-keverék teljes térfogata 3070 ml. A reakció-keverékből kiveszünk 1520 ml-t és hozzáadunk 300 ml benzolt, majd 135 ml 6-normál sósav hozzáadásával a keverék pH-ját 3,5-re állítjuk be. A keverék két fázisra válik szét, a benzolos fázist deíkantáljuk és visszalő rs 20 25 30 r*5 40 45 50 55 60 3
