160069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-pregnadiének előállítására
•J 160069 6 séretében. Vivőanyagként szerves vagy szervellen vegyületek alkalmasak, amelyek enterális, pl. perorális, parenterális vagy helyi adagolásnál használhatók. Vivőanyagként az új vegyüí> letekkel nem reagáló 'anyagok, mint pl. víz, zselatinok, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok. gumi, polialkilénglikolok, vazelinek, koleszterin és bármely más ismert, gyógyászati vivölü anyag jönnek számításba. A gyógyászati készítmények szilárd alakúak, például tabletták, drazsék vagy kapszulák, vagy folyékony és félfolyékony alakban, mint oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, vagy krémek állíthatók elő. 15 Adott esetben a gyógyászati készítményeket sterilizáljuk és/vagy azok segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisnyomás megválasztására alkalmas sókat vagy puffer ok at tartalmazhat-20 nak. Tartalmazhatnak a gyógyászati készítmények más gyógyászati hatású anyagokat is. Az új vegyületek felhasználhatók más értékes vegyületek előállításánál kiindulóanyagként is. -hidroxil vegyületet önmagában ismer', módon valamely reakcióképes funkciós karbonsavszármazékkal reagáltatjuk. Erre a célra a korábban felsorolt savak származékait, mint pl. a savanhidrideket, vagy savhalogenideket alkalmazzuk pl. egy tercier bázisban, mint piridinben. A 17a-helyzetű szabad hidroxil-csoport önmagában ismert módszerekkel szelektíven észterezhető. Ebből a célból pl. egy karbonsavanhidriddel, mint pl. ecetsavanhidriddel valamely erős sav, főként aromás szulfonsav, pl. p-toluolszulfonsav katalizátorként való jelenlétében a 17ű.,21-diészter származékot előállítjuk, majd a 21-észter csoportot ezt követően enyhe reakciókörülmények mellett elszappanosítjuk. Az elszappanosításitól vizes, alifás alkoholos, mint metanolos vagy etanolos közegben egy aíkálifémkarbonátot vagy alkálifém-hidrogénkarbonátot használunk. A 17a-monoészterek más módszerrel is, de önmagában ismert módon előállíthatók. így pl. a 17a- és 21-helyzetben szabad hidroxil-csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ezeket valamely R'— —C(OR")3 típusú ortoészterrel — ahol R' szubsztituens hidrogénatom vagy egy alkilgyök, míg R" szubsztituens alkilgyököt képvisel — valamely erős sav, mint pl. p-toluolszulfonsav, mint katalizátor jelenlétében valamely iners oldószeres közegben, mint pl, benzolban reagáltatunk és így a ciklusos 17a,;21-ortoésztereket képezzük. A 21-észter származékot valamely gyenge szerves karbonsavval, mint pl. oxálsavval szelektíven hidrolizáljuk, amikoris a 17a-monoészter állítható elő. Az eljárás szerint, adott esetben a 21-helyzetű szabad hidroxil-csoportot önmagában ismert módon, előnyösen a fent megnevezett alkoholok egyik reakcióképes származékával átérezhetjük. Például dihidropirán felhasználásával valamely a reakcióban részt nem vevő oldószer, mint tetrahidrofurán, dietiléter vagy kloroform és foszforoxiklorid jelenlétében a 21-tetrahidropiranilétert állíthatjuk elő. A (II)—(V) általános képletű kiinduló anyagok ismert vegyületek, vagy önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás oltalmi köre kiterjed azokra az eljárásváltozatokra is. amelyeknél kiindulóanyagként a szintézis tetszés szerinti lépésében kapott közbenső terméket használjuk, majd a végtermékig még hiányzó reakcióműveleteket lefolytatjuk, vagy az eljárást tetszés szerinti szakaszában megszakítjuk, vagy azok a változatok is, amelyeknél a kiindulóanyagokat reakció közben képezzük. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed az embergyógyászatban és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazható olyan készítmények előállítására, amelyek a fentiekben leírt új farmakológiai hatású vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként valamely gyógyászati vivőanyag kí-A találmány szerint előállítható vegyületek takarmánykiegészítő anyagként is használhatók. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példákon szemléltetjük. A hőmérsékleti értékek Celsius fokban értendők. 2. példa: Az 1. példában kapott 48,2 g zMa-fluor-l^-dikl ór-16a-metil-11^,17a-dihidroxi-21-acetoxi-3,20-dioxo-pregnént 500 ml piridinben feloldjuk és 20 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Állás közben a kezdeti rózsaszín for.h kozatosan sárgásbarna színbe csap át. A reak-25 1. példa: 30 g zli.4-6a-fluor-li6a-,metil-Hll/',17a-dihidroxi-21-acetoxi-3,20-dioxo^pregnadiént (Parametha-35 son-acetát) 1500 ml dioxanban feloldunk. Az oldatot a dioxán kezdődő kristályosodásáig lehűtjük, majd egy részletben 150 ml propionsavas klóroldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 napon át 0—5° között sötét helyen 40 állni hagyjuk. (A klóroldatot úgy készítjük, hogy 84 g klórt 1000 ml própionsavban feloldunk.) Állás után a reakciókeveréket 15 liter vízre öntjük. Ezután négyszer 1—1 liter metilénkloriddal extraháljuk és a kivonatokat egy-45 mást követően vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és még egyszer vízzel mossuk. A mosott és egyesített kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 30— 35° fürdőhőmérsékleten vákuumban teljesen be-50 pároljuk. 48,2 g zJM5a-<fluor-l,;2-diklór-16a-meti]-11/5,17a-dihidroxi-21-acetoxi-3,20-dioxo-;->regnént kapunk. [a]w D = +57° (e = 0.9%, dioxanban). lmax finomszesz 250 írni (s = 10 500). A diklorid-származék instabil és állás közben szoba_. hőmérsékleten elbomlik. 3
