160069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-pregnadiének előállítására
160069 Thymolitikus és mellékveseműködéstgátló hatásukon kívül főként gyulladásgátló hatásuk jelentős. Ez a hatás állatkísérletekben, például patkányon az idegen test-granuloma próba során megmutatkozik. Az új vegyületek töhát mint kortikoszteroid-analógok főként gyulladásgátló hatásuk miatt kerülnek felhasználásra. Ezenkívül az új vegyületek egyéb hasznos termékek, főként gyógyászati hatású vegyületek előállításánál közbenső termékként használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek köréből különösen a _:1l'' l -2-íklór-6a,9ia-difluor-l6*-metil^ -3,20-dioxo-ll|^,17ia-dihidroxi-21-acetoxi-pregnadiént emeljük ki, amely szubkután beadásnál 0,1—1,0 mg/kg dózisban patkánykísérletben kimondott gyulladásgátló hatást fejt ki. Az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást azzal jellemezzük, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületben — amely képletben Rí szubsztituens szabad, észterezett vagy éterezett hidroxil-csoport, Rj " H H szubsztituens vagy csoport, OH OOCCHj szubsztituens hidrogénatom vagy fluoratom, Y szubsztituens hidrogénatom vagy egy szabad vagy észterezett hidroxil-csoport — az 1.2-kettős kötésre klórt addicionálunk és a kapott 1,2-diklór vegyületről sósavat lehasítunk. b) valamely (III) általános képletű vegyületben — amely képletben Rí és Y szubsztituens jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületben megadottakkal — a 9.11-helyzetű kettős kötésre hipobrómsavat addicionálunk, a kapott brómhidrin-származékról valamely bázisos vegyszerrel hidrogénbromidot lehasítunk ós, adott esetben, a kapott 9/?,H/?-oxido vegyületnek 9/?,ll'/?-oxidocsoportját hidrogénfluoriddal vagy valamely hidrogénfluoridot leadó vegyszerrel lehasítjuk, vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületbe — amely képletben Rx és Y szubsztituens jelentése az (I) általános képletű vegyületnek megadottakkal egyezik — önmagában ismert módon a 11/?- vagy 1 i-7-hidroxil-csoportot bevezetjük és a kapott 11'/?- vagy 1 la-hidraxil-származékokról adott esetben vizet hasítunk le és így a 9,11-helyzetben kettős kötést alakítunk ki, és. adott esetben, a kapott vegyületek szabad hidroxil-csoportjait észterezzük és/vagy a 21-helyzetű hidroxil-csoportot éterezzük és/vagy az észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportokat szabad hidroxil-csoporttá alakítjuk át. Az a) alatti eljárás során az 1,2-helyzetben levő kettős kötésre a klór addicionálását önmagában ismert módon végezzük, pl. úgy járunk el. hogy valamely iners oldószerben, mint dioxánban, a klórozást valamely karbonsav, mint pl. propionsav jelenlétében alacsony hőmérsékleten és sötét helyen végezzük. Az 1,2-diklór-vegyüIetről sósavat akként hasítunk le. hogy azt valamely bázissal, előnyösen 5 tercier, szerves nitrogéntartalmú bázissal, pl. trietilaminnal, piridinnel vagy kollidinnel reagáltatjuk .••',. A b) módszer szerint a hipobrómossav addi-10 dójához például N-brómszukcinimidet használunk, előnyösen perklórsav jelenlétében. A képződött brómhidrinből a hidrogénbromidot úgy . hasítjuk le a 9/?,ll/)-oxido-vegyület előállítása céljából, hogy azt valamely lúgos vegyszerrel, 15 előnyösen alkálifémacetáttal, pl. alifás alkoholban, mint pl. metanolban vagy etanolban nátriumacetáttal; vagy hígított vizes alkoholos nátriurnhidroxíddal reagáltatjuk. A kapott 9ß,-1 l'/Z-oxidocsoportot önmagában ismert módon 20 hidrogénfluoriddal lehasítjuk. Erre a célra vízmentes hidrogénfluoridot használunk adott esetben valamely indifferens oldószeres közeg, mint kloroform, tetrahidrofurán vagy főként . dimetilformamid egyikében, esetleg vizes hidro-215 génflucrid oldatot alkalmazunk, Felhasználhatunk olyan vegyületeket: is, amelyek hidrogénfJuorid leadására alkalmasak, mint pl. a megnevezett savnak valamely tercier szerves bázissal, mint pl. piridinnel képzett sóit vagy a hidrogénfluorid egyéb származékait. Különösen előnyös eljárást a 3 211 758 számú USA szabadalomban ismertetnek, eszerint a hidrogénfluoridot karbaminsavval vagy tiokarbaminsavval, főként pedig karbamiddal képzett addukt , r alaikjában javasolják felhasználni. A c) eljárásváltozat szerint a ll./?-helyzetben a, hidroxil-csoport bevezetése ugyancsak mikrobiológiai úton történhet. Erre a célra a szakirodalomban ismertetett mikroorganizmusokat főként a Curvularia törzshöz tartozó egyedeket, pl. Curvularia lunata vagy Curvularia pallesceus mikroorganizmusokat alkalmazunk. A llct-hidroxil-csoport bevezetésére például a Mucorales törzsbe tartozó mikroorganizmusokat, főiként a Mucoraceae családba tartozó fajtákat, főként Rhizopus nigricans vagy Aspergillus fajtákat, mint pl. Aspergillus niger vagy Aspergillus oohrac^us mikroorganizmusokat alkalmazunk. A (ITT) általános képletű vegyületek előállításánál a megfelelő 9,11-helyzetben telített lliorvagy lí/?-hidroxil vegyületekből indulunk ki és ezekből vizet hasítunk le, a következő déhidratáló szerek és közegek felhasználásával; foszforoxiídorid. piridin es közegben, N-halogénamid vagy N-halogénimid, mint pl. N-bróm-szukcinimid és kéndioxod vízmentes reakcióközegben, előnyösen piridinben. 40 45 50 55 60 t5 Az eljárás értelmében a 17- és 21-helyzetben levő szabad hidroxil-csoportokat észterezhetjük. Az észterek előállításánál mind 17a- vagy 21--monoészterek, mind 17a,21^diészterek képezhftők. A 21-monoészter előállítása céljából a 21-2
