160028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívre ható sztroidszármazékok előállítására

160028 3 4 300 C közötti hőmérsékleten, adott esetben oldószerek, mint alkoholok, ketonok, halogénszénhidrogének vagy aminők jelenlétében reagáltatjuk reakcióképes bóroxisavakkal, vagy származékaikkal, előnyösen bórsavval, metabórsavval, polibórsavval vagy azok sóival, észtereivel, anhidridjeivel vagy alkil-, <aril-, diaril- vagy halogén-származékaikkal. A reakció során a szívre ható szteroidok molekuláiban meglepő módon csak bizonyos OH-csoportokon képződnek a megfelelő bórsavészterek. A reakció szempontjából előnyösek az 1,2- és 1,3-diol-csoportok, amelyek OH-csoportjai egymáshoz képest cisz helyzetben vannak, vagy ilyen helyzetbe kerülhetnek (alkil-OH részvétele mellett). A szóban forgó OH-csoportok lehetnek primer, szekunder vagy tercier csoportok, és elhelyezkedhetnek szubsztituensként 5- vagy 6-tagú izo- vagy heterociklusos gyűrűkön vagy alkil-csoportokon. így például a gitoxin esetében meglepő módon először acileződnek a 14,16-helyzetű OH-csoportok, és azután az «-/^-helyzetű csoportok. A kapott vegyületekben vannak még szabad OH-csoportok, amelyeket reakcióképes savszármazékokkal, előnyösen adott esetben szubsztituált alifás, aralifás vagy aromás karbonsavak származékaival vagy szénsavszármazékokkal részben vagy teljesen acilezhetünk. így például az észterezett gitoxin még két szabad, acilezhető OH-csoportot tartalmaz a ",'- és a «5-helyzetben. Az így kapott termék molekuláiból a bórsavészter-csoportokat azután önmagában ismert módon a vegyületek vízzel, alkoholokkal, alkáliákkal, adszorbensekkel vagy bázisos ioncserélőkkel történő kezelése útján ki lehet hasítani, így a szívre ható szteroidoknak azokat az acilszármazékait kapjuk, amelyek csak a második lépésben bevitt acil-csoportokat tartalmazzák. A gitoxinból például a találmány szerinti eljárással a y,<5-diacetil~származékot állíthatjuk elő, amelyhez közvetlen acilezéssel nem lehet eljutni. A szívre ható szteroidokat reakcióképes arzénoxisavakkal vagy azok származékaival, előnyösen arzénoxidokkal, mint arzéntrioxiddal vagy arzénpentoxiddal 5:1 és 1:10 közötti mólarányban, 0 és 300 C° közötti, előnyösen 20 és 120 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Általában olyan oldószert vagy oldószerkeveréket, célszerű használni, amely mind a szteroidot, mind az arzénvegyületet oldja. Ebből a szempontból megfelelő oldószerelegy például a piridin-víz elegy. A találmány szerinti eljárás reakcióját végrehajthatjuk a komponensek olvadékában is. Ez után a reakció után a nem védett OH-csoportokat önmagában ismert módon részben vagy teljesen acilezzük, előnyösen adott esetben szubsztituált alifás, aralifás vagy aromás karbonsavak reakcióképes származékaival vagy szénsavszármazékokkal. Ezután vízzel vagy kénhidrogénnel való kezelés utján vagy kromatográfiával vagy a két módszer kombinálásával lehasítjuk az első lépésben bevitt arzéntartalmú csoportokat. Ekkor olyan vegyületeket kapunk, amelyek csak a második lépésben bevitt acil-csoportokat tartalmazzák, így előállítható például a 12-acetildigitoxiri és a 16-acetildigitoxin, amely közvetlen acetilezés során csak igen kis mennyiségben keletke-5 zik. A reakcióképes bór- vagy arzénoxisavakat illetve azok származékait az említett vegyületek specifikus sajátságai alapján választjuk meg. így a bórvegyületekíkel igen előnyösen lehet megvédeni a cisz-l,3-diol-csoportokat, ezzel 10 szemben a cisz-l,2-diol-csoportok megvédése csak erélyesebb reakciókörülmények között le^ hetséges, és csakis az esetleg jelenlevő ciszrl,3-^ol-csoportok megvédése után. Arzénvegyüle leKkel akkor célszerű dolgozni, amikor szabaa 15 cisz-l,2-diol-csoportokat tartalmazó acilszármazékokat kell előállítani, minthogy az arzénvegyületek elsősorban a cisz-l,2-diol-csoportokkal reagálnak. Az arzéntrioxid emellett olcsósága miatt is különösen alkalmas ipari alkalmazásra. 20 A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a szívre ható szteroidok eddig ismeretlen vagy nehezen hozzáférhető acilszármazékainak előállítását. Ezáltal lehetővé válik a szívre ható szteroidok terápiás alkalmazási lehetőségeinek sokféle 25 irányban való kiterjesztése. így például az OH-csoportok acilezése megváltoztatja a lipoid- és/vagy a vízoldhatóságot, ami lehetővé teszi a jobb reszorpciót és a hatás ?ß időtartamának az elimináció sebességével történő befolyásolását. Ezenkívül az eljárás első lépésében előállított bór- és arzénszármazékok felhasználhatók olyan szintézisekhez, amelyekben bizonyos OH-csoportok megvédése szükséges. 35 A találmányt közelebbről az alábbi példák világítják meg: 40 1. példa: 200 mg gitoxint és 16,0 ml crtobórsavat (mólarány 1:1) melegítés közben feloldunk 5 ml piridinben. 10 perc állás után az oldatot vákuum-45 ban szárazra pároljuk és 10 perc alatt 100 C°-ra melegítjük. Maradékként gitoxin-14,16-bórsavésztert kapunk. A termék kloroform-di-n-propiléter elegyből átkristályosítva 323,5—325,5 C°-on olvad. 50 IR spektruma: a) B = 0 1410 cm-1 b) C = 0 1745 cm-1 Az a) valamivel erősebb, mint b). A termék 55 10fl

/o-nál jobban oldódik kloroformban, tetrahidrofuránban és dioxánban, jól oldható metilénkloridban és piridinben, és 1%-nál jobban oldódik etilacetátban. Kevéssé oldható di-n-propiléterben, benzolban, ciklohexánban, széntetraklo-60 ridban, vízben és ammóniában. Metanolban és acetonban 10l0

/o-nál jobban oldódik, egy idő múlva azonban kristályos csapadék válik ki az oldatból. Ha a gitoxint alumíniumoxidon vagy szilikagélen kromatografáljuk, a rosszul oldható 65 anyagot úgy vihetjük fel, hogy gitoxin-14,16-2