160005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-izokinolin- vegyületek előállítására

160005 3 hogy egy (III) általános képletű amid-vegyületet, ahol n jelentése a fenti, dehidratálunk. A (III) általános képletű kiindulási vegyületet könnyen előállíthatjuk például 3- vagy 4-metoxi-íenetilamin és egy (IV) általános képletű 5 sav, ahol n jelenetése a fenti, reakciója útján, amelyet olajfürdőn való melegítéssel hajtunk végre néhány óra alatt. A dehidratálási reakciót a találmány szerint oly módon végezzük, hogy a (ITI) általános kép- io létű vegyületet egy dehidratálő szer, mint foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, polifoszforsav vagy polifoszforsavas észterek jelenlétében melegítjük. Oldószerként benzolt, toluolt, xilolt, kloroformot, széntetrakloridot stb. használha- 15 tunk előnyösen. A reakciót végezhetjük azonban úgy is, hogy ilyen oldószereket nem használunk. Ha dehidratálő szerként foszforoxikloridot alkalmazunk, akkor az lehet egyszersmind a reakcióelegy oldószere is. 20 Az így előállított (I) általános képletű izokinolin-vegyületeket szabad bázis vagy só alakjában használjuk gyógyászati célokra. A szabad bázis és a só a szokásos módon átalakítható egymásba. 25 A gyógyászati szempontból elfogadható sókat előnyösen az alábbi savakkal képezzük: szervetlen savak, mint sósav, hidrogénbromid, perklórsav, salétromsav, kénsav vagy foszforsav, vagy szerves savak, mint hangyasav ecetsav, propion- 30 sav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, almasav, fumársav, maleinsav, citromsav, borkősav, aszkorbinsav, hidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, aminobenzoesav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, ^5 benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav. szulfanilsav, aszparaginsav vagy glutaminsav. Az (I) általános képletű izokinolin-vegyületek használhatók továbbá gyógyászati készítmények 40 alakjában, amelyek a hatóanyagokat enterális vagy parenterális adagolásra gyógyszerészeti adalékányagokkal kombinálva vagy összekeverve tartalmazzák. Célszerűen olyan adalékanyagokat használunk, amelyek nem reagálnak az (I) 45 általános képletű izokinolin-vegyületekkel. Ilyen például a zselatin, laktóz, glukóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gyanták és más ismert gyógyszerészeti adalékanyagok. A gyógyászati 50 készítményeket elkészíthetjük folyadék, így oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában is. A készítményeket sterilizáljuk és/vagy különféle segédanyagokat, így tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket adhatunk hozzájuk. 55 A készítmények más gyógyászati hatású vegyületeket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjait az alábbi példákkal szemléltetjük: 60 1. példa (1) 4,1 g 3-metoxifenetilamiín és 4,0 g cikloihexilecetsav keverékét 3,5 órán át melegítjük (55 180—190 °C-os olajfürdőn, és a reakció során keletkező vizet desztillációval eltávolítjuk. Lehűtés után a keveréket benzolban oldjuk. A benzolos oldatot 10%-os sósavval, vízzel, majd 10%-os nátriumihidroxiddal, végül újra vízzel mossuk. Az oldatot megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljíuk. A maradékot benzol ás n-hexián elegyéből átkristályosítva 6,28 g N-(3-metoxifenetil)-2-ciklohexilacetamidot kapunk színtelen tűs kristályok alakjában. Olvadáspontja : 74,5 °C. Hozam: 84,1%. Elemi összetétele: Q7H25O2N Számított: C 74,14% H 9,15% N 5,09% Talált: C 74,43% H 9,38% H 5,11% (2) 6,0 g N-(3~metoxifeiietil)-2-ciklohexilacetamid, 30 ml abszolút benzol és 7 ml foszforoxiklorid keverékét 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot a visszamaradt foszforoxiklorid elbontása végett jeges vízzel keverjük össze, azután benzollal mossuk. A vizes fázist nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk, és a kapott olajat benzollal exraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálva, a 2 Hgmm nyomáson »170—176 °C-on levett frakcióból 5,04 g l-ciklohexilmetil-6-metoxi-3.4-dihidroizokinolmt kapunk színtelen, viszkózus olaj alakjában. Hozam: 90%. A hidroklorid metanol-éter elegyből átkristályosítva 195—196 °C-on olvad bomlás közben. Színtelen prizmás kristályos anyag. Elemi összetétele: C^H^ON-HCl Számított: C 69,50% H 8.24% N 4,76% Cl 12,06% Talált: C 69.52% H 8.21% N 4,72% Cl 12.01% 2. példa Az 1. példa (1) bekezdése szerinti módon 16,8 g N-(3-metoxifenetil)-3-ciklohexiipropionamidot áll f

tunk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként ciklohexilecetsav helyett 10,3 g ciklohexil-ropionsavat használunk. Benzolból átVx:

.stályosítva színtelen, tűs, kristályos terméket kanunk. Olvadáspontja: 60—61,5 C. Hozam: 87,7%. Elemi összetétele: CisH27

O^N Számított: C 74,70% H 9,40% N 4,84% Talált: C 74,91% H 9,54% N 4,82% Az 1. példa (2) bekezdése szerinti módon 16 g l-(2-ciklohexiIetil)-8-metoxi-3,4,-dihidroizokinolin-hidrekloridot állítunk elő azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként N-(3-metoxifenetil)-2-ciklohexilacetamidot használunk. Izopropanol-éter elegyből átkristályosítva színtelen, tűs, kristályos terméket kapunk, amely 173— 174 °C-on olvad bomlás közben. Hozam: 91,5%. 2