159982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,4-benzodiazepino[5,4-b] oxazin- vagy- triazolidin-2-on származékok előállítására
159082 3 4 Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok a kérdésben jártas szakértő előtt ismeretlen új vegyületek, melyek jelentős pszichoszedatív hatással rendelkeznek. A központi idegrendszerre nyugtató és antidepresszáns hatást fejtenek ki, s így nyugalmat és ellazulást biztosítanak. A fenti kedvező pszicholeptikus tulajdonságok mellett a találmány szerinti benzodiazepin-származékok azért is előnyösek, mert toxicitásuk emberre nézve rendkívül kicsi, és az ismert hasonló hatású készítményekhez képest csak kevés mellékhatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható benzodiazepin-szánmazékok tehát minor trankvillánsoteként. alkalmazhatók különböző pszichoneurotikus bántalmak kezelésére. E készítmények az (I) általános képletű benzodiazepinszármazékokat és valamely gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot tartalmazzák. A találmány tárgya tehát új eljárás az értékes minor trankvilláms-készítményekként alkalmazható (I) általános képletű benzodiazepinszármazékok előállítására. A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű benzodiazepin-'származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) vagy (IF) általános képletű vegyületeket — vagy e vegyületek elegyét — valamely (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékával reagáltatjuk. A képiötben Rí, R2, R3, RÍ, R 5 , A és Y jelentése egyezik a fent megadottakkal, Q pedig valamely reakcióképes észter savcsoportját jelenti. Így Q például az alábbi észterek savcsoportját jelentheti : hidrohalogénsav-észterek, szulfonsav-észterek, foszforsav-észterek. .Ilyen savcsoportokra példaként az alábbiakat említhetjük meg: klorid-, bromid-, jodid-, p-toluol-szulífoniloxi-csoport, metánszulfoniloxi-csoport, difenil-foszforil-csoport, stb. A (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékaként például a (III) általános képletű sav valamely savhalogenidje, siavanihidridje stb. szerepelhet. A találmány szerinti eljárás megvalósításánál a reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben folytathatjuk le. Közömbös oldószerként bármely szerves oldószer alkalmazható, amely nem befolyásosa hátrányosan a szóbanforgó reakció lezajlását. Ilyen közömbös oldószerre példaként az alábbi anyagokat említhetjük meg: aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol; gyűrűs éterek, így dioxán vagy tetrahidrof urán; szerves savak észterei, így etilaoetát, amilacetát vagy butilacetát; halogénezett szénhidrogének, így kloroform, diklóretán vagy széntetralklorid; acetonitril; dimetilformamid; dimetilszulf oxid, stb. Mint említettük, a találmány szerinti eljárás megvalósításánál a reakciót előnyösen valamely savmegkötőszer jelenlétében visszük végbe. Ilyen savmegkötőszerként bármely szerves vagy szervetlen bázist alkalmazhatunk. Szerves bázisokra az alábbi példákat hozzuk fel: valamely alifás, jaromás vagy heterociklusos tercier amin, így trimetilamin, trietilamin, tributilamin, dimetil-anilin, N-metü-niorfolin, N-metil-piperidin, N,N'~dimetil-piperazin, piridin, pikolin, kinolin, stb. Szervetlen bázisokra, az alábbi példákat hozzuk fel: valamely bázikus kémhatású alkálifém-vegyület, így valamely al-' kálifém-hidroxid, például nátriumhidroxid, lítiumhidroxid, vagy káliumhidroxid; valamely alkáliikairbonát vagy hidrogéníkarbonát, így nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát vagy káliumhidrogénkarbonát; valamely gyenge karbonsav alkálifémsója, például nátriumacetát, káliumacetát, stb. A találmány szerinti eljárás megvalósításánál általában úgy járunk el, hogy a (II) vagy (IF) általános képletű vegyület — vagy e vegyületek keverékének — valamely fent említett oldószerben készített oldatához savmegkötőszert és adott esetben valamely katalizátort, így nátriumjodidot adunk. A kapott elegyhez keverés, közben lassan, cseppenként hozzáadjuk a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékát. A szóbanforgó karbonsavszármazékot az ekvimolárisnál nagyobb menynyiségben, előnyösen valamely említett oldószerben oldva alkalmazzuk. Az adagolás közben a reakcióelegyet a mellékreakcióik elkerülésére előnyösen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőfokon tartjuk. A reakció általában rövid idő alatt végbemegy. A cseppenkénti adagolás befejeződése után az elegyet a reakció tökéletessé tételére — az alkalmazott oldószertől függően — valamely, a szobahőmérséklettől az oldószer forrási hőmérsékletéig terjedő hőfokon, melegítjük. A reakció befejeződése után a kívánt (I) általánois képletű terméket valamely szokásos módszerrel könnyen elkülöníthetjük a reakcióelegytől. A végtermék elkülönítése céljából például a reakcióelegyhez vizet adunk, az elegyet benzollal, toluollal vagy éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, az extralkciónál alkalmazott oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott nyersterméket adott esetben valamely szokásos módszerrel tisztíthatjuk meg, így kristályosítással vagy kromatografálással. Ha a találmány szerinti eljárásban savmegkötőszerként valamely alifás, aromás vagy heterocilkiusos tercier amint alkalmazunk, akkor a reakció folyamán köztitermékként a (IV) vagy (IV) általános képletű kvatemer ammóniumsót állítjuk elő. Z, / A képleteikben —N"1 '^^2 valamely kvaterner ammóniumiont jelent. X~ jelentése valamely anion, R1; R 2 , R->. . R.i, R5, A és Y jelentése egyezik a fent megadottakkal. A (IV) és (IV) általános képletű kvaterner ammóniumsók tautomer szerkezetű ve-10 15 20 25 iO 3? 40 45 50 55 60 2
