159915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1-(4,4 difenil-butil)-4-hidroxi-piperidinek előállítására
5 159915 6 mert haloperidollal hasonlítottuk össze ebből a szempontból. Apomorf in-antagonizmus kutyákon ED5 o-értékek mg/kg-ban, p.o. Idő orális (A) (B) (C) Halobeadás után vegyület vegyület vegyület peridol 12 óra 0,08 0,02 0,030 0,06 1 nap 0,095 0,025 0,030 0,16 2 nap 0,12 0,055 0,037 0,60 3 nap 0,16 0,095 0,046 >1,25 4 nap 0,20 0,13 0,056 >1,25 5 nap 0,26 0,16 0,065 — 6 nap >0,30 0,20 0,076 — 7 nap >0,30 0,20 0,090 — (A) = l-[4,4-di-(4-fluor-fenil)-butil]-4~hidroxi-4-(3,4-diklór-fenil)-piperidin. (B) = l-[4,4-di-(4-fluor-fenil)-butil]-4-hidroxi-4-(a,a,a-trifluor-m-tolil)-piperidin. (C) = 4-(4-klór-a,a,a-trifluor-m-tolll)-l-[4,4-di--(p-fluor-fenil)-butil]-4-hidroxi-piperidin. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nyilvánvaló tehát, hogy e vegyületek sztereokémiái izomer (enantiomorf) alakokban léteznek. Kívánt esetben az izomerek szétválasztása és elkülönítése az ismert általános módszerek szerint történik. Az egyes enantiomorf alakok előállítása természetesen szintén a találmány körébe tartozik. , A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban a „részek" — amenynyiben más kifejezetten megadva nincs — súly részeket jelentenek. 1. példa: 61 rész 4-klór-l,l-di-(4-fluor-fenil)-l-butén 400 rész 2-propanollal készített oldatát közönséges nyomáson, szobahőmérsékleten, 5,5 rész 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció exoterm, a hőmérséklet 30 C°-ra emelkedik. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszüntetjük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot vákuumban desztilláljuk; olajszerű termékként l-klór-4,4-di-(4-fluor-fenil)-butánt kapunk, amely 6 mm Hg-oszlop nyomás alatt 166—168 °C-on forr. n2 « D = 1,5425; d20 20 = = 1,2039. 2. példa: 90 rész 4-klór-l-(4-fluor-fenil)-l-fenil-l-bután, 440 rész 2-propanol és 40 rész desztillált víz elegyét közönséges nyomáson, 35 °C körüli hő-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 mérsékleten, 10 rész palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszüntetjük. A reakcióelegyet néhány percig forraljuk, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot vákuumban desztilláljuk; első' frakcióként kb. 12 rész kevésbé tiszta dl-l-klór~4-(4-fluor-fenil)-4-fenilbutánt kapunk, amely 0,2 mm Hg-oszlop nyomáson 135—143 °C-on forr; második frakcióként kb. 61 rész tisztább dl-l-klór-4-(4-fluor-fenil)-4-fenilbutánt kapunk, amely 0,2 mm Hg-oszlop nyomáson 145—150 °C-on forr. n2 « D = 1,5578; d20 20 = = 1,1447. 3. példa: 1135 rész 3,3'-(benzilimino)-dipropionsav-dimetilészter, 42,4 rész nátriumkarbonát és 1800 rész kloroform elegyét szobahőmérsékleten keverjük és 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 412 rész klórhangyasav-metilésztert. Exoterm reakció következik be, a hőmérsékletet hűtéssel 45 °C alatt kell tartani. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át tovább keverjük. Ezután 300 rész vizet adunk hozzá, a kloroformos réteget elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk; maradékként N,N-bisz-<[2-(metoxikarbonil)-etil]-karbaminsav-metilésztert kapunk. Egy desztillálólombikba beadagolunk 250 rész 30%-os nátrium-metilát oldatot és 480 rész xilolt, majd a metanol ledesztillálását megkezdjük és 75 °C hőmérséklet eléréséig folytatjuk. Ekkor hozzácsepegtetünk 250 rész N,N-bisz~{2--(metoxikarbonil)-etil]-karbaminsav-metilészterí,' és e hozzáadás közben folytatjuk a metanol ledesztillálását. A hozzáadás befejezése után a metanolt még tovább desztilláljuk le az elegyből, kb. 125 °C hőmérséklet eléréséig. A maradékot azután keverés közben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után hozzácsepegtetjük 85 rész ecetsav és 100 rész víz elegyét. A xilolos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot vákuumban desztilláljuk; ily módon 4-oxo-l ,3-piperidin-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk, amely 0,4 mm Hg-oszlop nyomás alatt 133—135 °C-on forr. n20 D = 1,5015; d2o20 = 1,2648. 22 rész 54,5%-os nátriumhidrid és 270 rész vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetjük 107,6 rész 4-oxo-piperidin-l,3-dikarbonsav-dimetilészter 180 rész víz^ mentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Exoterm reakció következik be, a hőmérséklet 20 °C-ról 48 °C-ra emelkedik. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 142 rész metiljodidot és az elegyet kb. 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 20 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket tetrahidrofuránnal 1
