159915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1-(4,4 difenil-butil)-4-hidroxi-piperidinek előállítására

7 159915 8 mossuk és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 1000 rész toluollal keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajszerű maradókot vákuumban desztilláljuk; a kapott 3-metil-4-oxo-piperidin-l,3-dikarbonsav-dimetilészter 0,4 mm nyomáson 122 °C-on forr. 740 rész vizes oxálsavoldatot, amelyet 140 rész oxálsav-dihidrát 1000 rész vízben való oldása útján készítettünk, 84,8 rész 3-metil-4-oxo-piperidin-l,3-dikarbonsav-dimetilészterrel keverés közben 24 óra hosszat forralunk visszafolyatás közben. A vizet azután elpárologtatjuk, a száraz maradékot toluollal alaposan összerázzuk, szűrjük és toluolban keverjük. Az egyesített toluolos fázist leszűrjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot csökkentett nyomás alatt desztilláljuk; a kapott 3-metil-4--oxo-piperidin-1-karbonsav-metilészter 10 mm Hg-oszlop nyomáson 136—137,5 °C-on forr. 4. példa: 4-brómfenil-magnéziumbromid oldatához, amelyet a szokásos módon készítettünk 1,2 rész magnéziumból és 11,8 rész p-dibróm-benzolból száraz éterben, hozzáadjuk 6 rész l-(etoxikarbonil)-4-oxo-piperidin száraz éterrel készített oldatát és a reakcióelegyet 1 óra hosszat forraljuk keverés és visszafolyatás közben. A kapott komplexet lehűtjük, majd jégecet és zúzott jég elegyébe öntjük. A vizes fázist elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajszerű bepárlási maradék kaparás hatására megszilárdul. Az így kapott szilárd terméket leszűrjük, kismennyiségű toluollal keverjük, ismét leszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott l-(etoxikarbonil)-4-(4-bróm-fenil)-4-^hidroxi-piperidint további tisztítás nélkül használjuk fel a szintézis következő lépésében. 5. példa: 6 rész magnéziumból, 48 rész p-klór-brómbenzolból és 225 rész vízmentes tetrahidrofuránból a szokásos módon p-klórfenil-magnéziumbromid oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás közben hozzácsepegtetjük 34,5 rész 3-metíl-4-oxo-piperidin-l-karbonsav•-metilészter 55 rész vízmentes tetrahidrofurán-nal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a melagítést megszüntetjük és a reakcióelegyet további 1 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet 15 rész ecetsav és zúzott jég elegyébe öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk a kapott terméket. A metilénkloridos kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, ily módon 4-(p-klór-fenil)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-karbonsav-metilésztert kapunk, amely 137 °C-on olvad. Az 5. példában leírt eljárást megismételjük oly módon, hogy az ott említett Grignard-reagens helyett a megfelelő további (V) képletű kiindulóanyagok ekvivalens mennyiségeit 5 alkalmazzuk; ily módon az alábbi termékekhez jutunk; dl-4-(a,a,a-trifluor-m-tolil)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-karbonsav-metilészter, op. 113,5 10 °C; dl-4-(4-klór-a,a,o-trifluor-m-tolil)-4-hidroxi-3--metil-piperidin-1-karbonsav-metilészter, op. 124,6—147,6 °C. 15 6. példa: 4,65 rész l-(etoxikarbonil)-4-(4-bróm-fenil)-4--hidroxi-piperidin, 4,65 rész káliumhidroxid, 45 rész 2-propanol és 3 rész víz elegyét éjjelen át 20 forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 90 rész vízbe öntjük. Az elegyhez azután óvatosan hozzáadjuk 90%-os ecetsav ekvimolekuláris mennyiségét. A gázfejlődés befeje-25 ződése után az oldószert ledesztilláljuk, miközben a hőmérsékletet legfeljebb 100 °C-ig emeljük. A maradékot kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesitjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A ka-30 pott szilárd maradékot toluolból átkristályosítjuk; ily módon 4-(4-bróm-fenil)-4-hidroxi-pipe^ ridint kapunk. A 6. példában leírt eljárást megismételjük oly módon, hogy kiindulóanyagként l-(etoxi-35 karbonil)-4-(4-bróm-fenil)-4-hidroxi-piperidin helyett további (VI) általános képletű l-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-3-R-4-Ar3-4-hidroxi-piperidinek egyenértékű mennyiségeit alkalmazzuk; ily módon az alábbi vegyületekhez 40 jutunk: a,dl-4-(p-klór-fenü)-3-metil-4-hidroxi-piperidin, op. 128,5 °C; /?,dl-4-(a,a,a-trifluor-m-tolil)-3-metil-4-hidroxi-piperidin, op. 157,5 °C; a,dl-4-(4-klór-a,a,a-trifluor-m-tolil)-3-metil-4--hidroxi-piperidin-hidroklorid, op. 260,6— 262,5 °C. ÜU 7. példa: 30 rész borkősav 80 rész acetonnal és 80 rész metanollal készített oldatát hozzáadjuk 52 rész a,dl-4-(m-trifluormetil-fenil)-3-metil-4-hidroxi-piperidin 80 rész acetonnal és 80 rész metanollal készített oldatához, majd az elegyet kristályosodás céljából állni hagyjuk. A levált tartarátot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet félretesszük és a tartarátot etanol és 2-propanol elegyéből háromszor átkristályosítjuk. Az így kapott tartarátból a bázist a szokásos módon felszabadítjuk, megszárítjuk és etanol és 2-propanol elegyéből legalább háromszor, állan-65 dó optikai forgatási érték eléréséig átkristályo-4