159915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1-(4,4 difenil-butil)-4-hidroxi-piperidinek előállítására
3 általános képletű diaril-butanolnak egy megfelelően megválasztott reakcióképes észterét, célszerűen egy (II) általános képletű halogénvegyületet — ahol Arx és Ar 2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, X pedig halogén-, előnyösen klóratomot képvisel — valamely (III) általános képletű 4-aril-4-hidroxi-piperidin-származékkal — ahol R és Ar3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — kondenzálunk. A kondenzációs reakciót valamely erre alkalmas szerves oldószerben, pl. rövidszénláncú alkanolban, rövidszénláncú alkanonban, előnyösen 4-metil-2-pentanonban, vagy aromás szénhidrogénben, mint benzolban, toluolban, xilolban vagy hasonlóban, előnyösen a- visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás hőmérsékletén folytatjuk le. Minthogy a kondenzációs reakció során a HX általános képletnek megfelelő sav 1 egyenértéknek megfelelő mennyisége felszabadul, kívánatos, hogy a reakció lefolytatásához savlekötőszerként valamely erre alkalmas bázis, pl. alkálifémkarbonát megfelelő mennyiségét alkalmazzuk. Ugyancsak kívánatos katalitikus mennyiségű káliumjodid jelenléte a reakció folyamán. Az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R helyén metilcsoport áll, nyilvánvalóan oly sztereokémiái konfigurációkban fordulhatnak elő, amelyekben az említett metilcsoport a 4-hidroxil-csoporthoz képest ciszvagy transz-helyzetben áll. Az ilyen vegyületek nomenklatúráját e leírásban azáltal egyszerűsítjük, hogy azt az izomer-alakot, amelyben a 3-metil-csoport a 4-hidroxil-csoporthoz képest feltehetőleg cisz-helyzetben áll, „a-alak", az ezzel ellentétes, tehát transz-konfigurációjú alakot pedig ,,/?-alak" néven említjük. Az a-, ill. ß-alak sztereokémiái konfigurációjára vonatkozó feltételezésünk a hasonló jellegű vegyületek sztereokémiái szerkezetére vonatkozólag már meglevő ismereteinken, valamint a preferenciális oldhatóság e szempontból jól bevált módszerén alapul. Az (I) általános képletnek megfelelő szerves bázisok gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sókká alakíthatók át a bázis valamely megfelelő szervetlen vagy szerves savval történő reagáltatása útján; Az e célra alkalmas savak példáiként szervetlen savak, mint sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, kénsav és hasonlók, továbbá szerves savak, mint ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, oxálsav, maionsav, borkősav, citromsav, szulfaminsav, aszkorbinsav és hasonlók említhetők. Az (I) általános képletű vegyületek sói viszont valamely erre alkalmas alkálival történő kezelés útján a megfelelő szabad bázissá alakíthatók át. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaként alkalmazásra kerülő (III) általános képletű 4-aril-4-hidroxi-piperidinek némelyike már ismeretes az irodalomból (1. a 3 438 991 sz. amerikai szabadalmi leírást). E vegyületek általában 4 oly módon állíthatók elő, hogy valamely erre alkalmas (IV) általános képletű l-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-3-R-4-piperidont, amelyben rövidszénláncú alkoxi-csoportként előnyö-5 sen metoxi- vagy etoxi-csoport szerepel, a Grignard-reakció szokásos körülményei között valamely (V) általános képletű fenilmagnéziumhalogeniddel reagáltatunk. Az így kapott (Ví) általános képletű l-(rövidszénláncú)-alkoxi-karjO bonil-3-R-4-Ar3 -4-hidroxi-piperidin 1-helyzetű védő csoportját azután a vegyület valamely erre alkalmas alkalikus vegyület, pl. káliumhidroxid jelenlétében történő melegítése útján lehasítjuk és így a kívánt (III) általános képletű kiig indulóanyaghoz jutunk. E reakciókat vázlatosan a csatolt rajz szerinti (A) reakcióképlet szemlélteti, ahol az általános jelek jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Eljárhatunk oly módon is, hogy l-benzil-4-20 -piperidont valamely (V) általános képletű fenilmagnéziumhalogeniddel kondenzálunk és az így kapott l-benzil-4-Ar3-4-hidroxi-piperidint debenzilezzük, pl. palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezés útján; 25 ily módon is a kívánt (III) általános képletű kiinduló vegyületekhez jutunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű 4-aril-l-(4,4-diaril-butil)-4--hidroxi-piperidinek és savakkal képezett, gyó„. gyászatilag aktív addíciós sóik értékes farmakológiai és gyógyszerészeti tulajdonságokat mutatnak és jól felhasználhatók a gyógyászatban a központi idegrendszerre depresszív hatást gyakorló szerként. Ezek a vegyületek nagy-35 hatású neuroleptikus szerek, amelyek gyógyászati aktivitásuk szempontjából hasonlóak a „haloperidol" nemzetközi szabad elnevezés alatt jól ismert l-[y-(4-fluorbenzoil)-propil]-4-(4-klórfenil)-piperidin-4-ol nagyhatású neuroleptikus 40 szerhez, amelyet korábbi 3 438 991 sz. amerikai szabadalmunk leírásában ismertettünk, de ezt főként a hatás tartóssága szempontjából jóval felülmúlják. 45 Ismeretes, hogy a neuroleptikus szerek gátolják kutyákon az apomorfin által kiváltott hányási ingert. A szokásos anti-apomorfin próbában (vö. Janssen, P. A. J. és mtsai, Arzneimitteiforschung, 15, 1196 [1965]), az idézett köz-50 leményben leírt „1. módszer" szerint a vizsgálandó vegyületet orálisan adják be, majd ezt követően, különböző időközökben az apomorfin standard adagját (0,31 mg/kg s.c.) adják be az állatoknak; az apomorfin ilyen adagja a keze-55 letlen kutyákon hányást vált ki. A vizsgálandó (I) általános képletű vegyületek és sóik anti-apomorfin aktivitását kb. 0,005 mg/kg-tól 40 mg/kg-ot meghaladó mennyiségig terjedő orális adagokban vizsgáltuk. A vizsgált vegyületek 60 orális beadás esetén mutatott ED50 -értékének (mg/kg-ban) azt az adagot tekintjük, amely az állatok 50%-ánál gátolta a hányás fellépését. Az aktivitás különlegesen hosszú időtartama az alábbi táblázat adataiból tűnik ki; e táblázat-65 ban a legelőnyösebb vegyületeinket a már is-2
