159870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizoindol-származékok előállítására
159870 6 -2,3-dikarbonsavanhidrid kiindulási anyagokat kaphatunk. A találmány szerinti eljárással előállított benzoizoindolok számos izomer alakban létezhetnek. Például az I általános képletből kitűnik, hogy a karboximidgyűrű endo- vagy exo-helyzetben lehet a ketonhídhoz képest. Előállításuk viszonylag könnyű volta és nagyfokú fájdalomcsillapító hatásuk miatt előnyösek az IA képletű exoizomerek — ebben a képletben R1, R 2 , R 3 és X a fenti jelentésűek. Azonkívül a találmány szerinti előállított benzoizoindol oknak két egymással fedésben nem hozható alakjuk van, amelyek tükörképei egymásnak. Ennélfogva leszögezzük, hogy mind az endo-, mind laz. exo-vegyületek d- és 1-izomerjei a találmány oltalmi körébe tartoznak. A racém termékek rezolválhatók és a kívánt optikai izomer megkapható a bázisok rezolválásának szokványos módszerei szerint, például sót képezve egy optikailag aktív savval, például miainidullasarwvlal, majd az áitkirölstályosítva alkalmas oldószerben, például etanolban, és meglúgosítva a rezolvált termék felszabadítására. Hasonlóképpen rezolválhatók a benzizoindolok előállítása során keletkező racém közbülső termékek. Egy izomer közbülső terméket a fent leírt módon tovább kezelve egyetlen I képletű izomer ;bem.zizoindolt kapunk. A találmány szerinti eljárással készült I általános képletű vegyületek bármilyen ismert módon alkalmazhatók, például parenterálisan, mint szubkután vagy intramuszkuláris úton, vagy perorálisan; ez utóbbi kényelmessége miatt előnyösebb, annál is inkább, mert a benzizoindolok előnye, hogy jól abszorbeálódnak perorálisan beadva. Patkányokon végzett kísérletekkel megállapítottuk, hogy a benzizoindolok perorálisan alkalmazva csaknem ugyanolyan, hatásosak, mint parenterális alkalmazás esetén. A perorális hatásosság magas szintje határozott előny az eddig rendelkezésre álló azonos hatásosságú, érzéstelenítőszerekkel szemben. A rendelkezésre álló nagyhatású érzéstelenítőszerek általában viszonylag rosszul abszorbeálódnak, és perorálisan alkalmazva lényegesen nagyobb mennyiségre van belőlük szükség, mint parenterális úton való alkalmazás esetén azonos érzéstelenítés elérésére. Az alkalmazott adagok nagysága az állat korától, egészségi állapotától és súlyától, továbbá az alkalmazás gyakoriságától, és az enyhíteni kívánt fájdalom nagyságától függ. Általában a hatóanyag napi adja kb. 0,03 mg és 0,14 g/kg testsúly között változhat, noha kisebb, mint pl. 0,01 mg/kg testsúly, vagy nagyobb adagok is használhatók. Rendszerint napi 1,4—2,8 mg/kg testsúly hatóanyag egyetlen vagy előnyösen osztott adagokban elégséges a kívánt fájdalomcsillapító vagy érzéstelenítő hatás elérésére. A találmány szerint készült gyógyszerkészítmények egy I általános képletű benzoizoindolt és egy szilárd ragy 'folyékoiny, íamialbológiailiag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaznak. A készítmények zselatinkapszulákban lehetnek perorális beadásra 1—50% benzizoindol és 5 99—50% hordozó tartalommal. A hatóanyag tablettázható segédanyagokkal vagy azok nélkül, vagy porként csomagolható. Ezek a kapszulák, tabletták és porok általában 1—95%, előnyösen 1—50% hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen ada-10 gok 1—500, előnyösen 1—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A hordozó lehet steril folyadék, például víz vagy olaj, pl. ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olaj, mint a földimogyoróolaj, 15 szójababolaj, ásványolaj és szezámolaj. Általában víz, konyhasóoldat, vizes glukóz és más cukoroldatok és glikolok, például propilénglikoi vagy polietilénglikol az előnyös folyékony hordozók befecskendezhető oldatok számára, ha a hatóanyagokat sóik alakjában, alkalmazzuk. Ha szafolad bázist, 'külöinösen a íamma!kológiailag elfogadtató sókat kevésbé alkotó ibenzäzoämdolbkat kívánjuk parenterálisan alkalmazni, a fent felsorolt olajok az előnyös hordozóanyagok. 20 25 A steril parenterális adagok rendszerint 0,05— 10, előnyösen 0,1—1 s% hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyag kikészíthető perorális alkalmazásra szánt folyékony készítménnyé, például aromás oldattá, elixirré, sziruppá vagy nyákká is. A találmány szerinti eljárást a következő példákban szemléltetjük. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa Egy mól l,2,3,4-tetrahidro-9-oxo-l,4-etanonaftalin-2,3-exo-dikarbonsavanhidridnek ,1200 ml diglimmel [bisz-(metoxietil)-éter] készült szuszpenzióján keverés közben 1 óra hosszat száraz metilamin-gázt buborékoltatunk át. A reakciókeveréket ezután 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk addig, amíg a gőz hőmérséklete 160 °C-oit ér el. A víztiszta oldatot lehűtjük, majd 2 kg jég és 3 liter víz keverékére öntve csapadékot kapunk, ezt etanolból átkristályosítva exo-N-metil-50 -l,2,3,4-tetrahidro-9-oxo-l,4-etanonaftalin-2,3--dikarboximidet kapunk 198—199° olvadásponttal. Hozam 86%. Az utóbbi vegyületből 0,2 mólt 90 g dimetilszulfitot és 1 ml metánszulfonsavat tartalmazó 180 ml metanollal keverve visszafo-55 lyatás közben enyhén forralunk. A heves kéndioxidfejlődés befejeztével a víztiszta oldatot visszafolyatás közben 16 óra hosszat forraljuk, majd í20°^ra hűtjük, és ezien a hőmérisiélkleten hozzáadjuk 1 g nátriummetilátnak 10 ml meta-60 nollal készült szuszpenzióját, majd 200 ml hideg 40%-os nátronlúgot. A diklórmetánban elkülönített terméket 2 ízben azonos térfogatú vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és «5 bepárolva, majd a maradékot etanolból átkris-S
