159836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 5-(4',4'-etiléndioxi-piperidinometil)- 6,7 -dihidro- indol-4(5H)-on származékok előállítására

159836 6 hordozóanyagként gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen folyékony vagy szilárd anyagokat;

alkalmazunk. Ilyen hordozóanyagként; pl. zselatinkapszulák, cukorfélék, cellulózszármazékok, mint karboximetilcellulóz, zselatin, talkum, magnéziumsztearát, növényi olajok, mint földidióolaj, stb., folyékony ásványolajpárlatok, glicerin, szorbit, etanol, agár, elixirek, szirupok vagy víz, adott esetben steril víz alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények tabletta, por, szemcsézett készítmény^ kapszula, szuszpenzió, oldat, vagy más szokásos készítmény alakjában állíthatók elő.A találmány szerint előállítható új vegyületek orális vagy parenterális beadás esetén emlős állatokra trankvilláns hatást fejtenek ki és gátolják emlős állatokon a hányás fellépését. A napi adag orális beadás esetén, trankvilláns hatás kifejtésére kb. 0,4—5 mg/kg, hányásgátló hatás elérésére pedig kb. 0,1—5 mg/ /kg lehet; ezt a napi adagot a nap folyamán több, pl. két, három vagy négy részletre elosztva is beadhatjuk. Emberen az orális trankvilláns napi adag kb. 10—200 mg, a hányásgátló adag, pedig célszerűen kb. 5—200 mg lehet. A találmány szerinti új szerek adagolási és alkalmazási módjára vonatkozó további útmutatásként figyelembe vehetők azok a közlések, amelyeket G. M. Simpson és L. Krakov, Curr. Therap. Res., 10, 41, 1968 és A. A. Sugerman és J. Hermann, Clin Pharmacol., Therap., 8, 261, 1967 írtak le egy rokon vegyület, a molindon embergyógyászati alkalmazására vonatkozólag. A találmány szerint előállítható vegyületek adagolását célszerűen a minimális hatásos adagnak (MED) vagy az ED50

értéknek a kezelendő állatfaj esetében megfelelő adagokkal kezdjük. Az egyes adott esetekben legelőnyösebb adagolás azonban — amint ez általában ismeretes — a kezelendő személy, ill. állat korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, valamint a kívánt trankvilláns vagy antiemetikus hatás mértékétől is függ. Az említett tényezőknek és bármely más, az adott körülmények között még tekintetbe jövő tényezőnek a figyelembevételével az ilyenfajta állapotok gyógykezelésében járatos szakember számára nem jelent nehézséget a helyes adagolás megállapítása. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről' az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-dimetilaminometil-indöl-4-(5H)-Qn-hidiroklorid (VII) előállítása. 10 15 20 3ü 35 40 45 50 55 6fl 107, 1966) 19,43 g (0,11 mól) mennyiségéhez 4,95 g (0,165 mól) paraformaldehidet, 13,53 g (0,165 mól) dimetilamin-hidroíkloridot és 225 ml etanolt adunk és ezt az;elegyet keverés közben 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután további 1,65 g (0,055 mól) paraformaldehidet adunk hozzá és • a hevítést folytatjuk, még további 24 óra hosszat forralva az elegyet visszafolyató hűtő. alatt: Ezután a reakcióelegyet eredeti térfogatának felére pároljuk be, majd lehűlés után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott szilárd termék súlya 15,3 g, olvadáspontja. 184—186 C°. . •• •• rr • • Az anyalúgból még további három termékgenerációt nyerünk ki; mind a négy termékrészletét etanolból történő átkrisitályosítással tisztítjuk. Az átkristályosított frakciók) egyesítése útjián összesen 14,46 g tisztított terméket (az elméleti hozam 48%-a) kapunk, amely 183— 187 °C-on olvad. 2g 2. példa: 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-dimetüaminometil-indol-4-(5H)-on-metojodid (VIII) előállítása. 3-etil-6,7-dihidro-2-^metil-indol-4-(5H)-on (vö. S. Hauptmann, H. Blume, G. Hartmann, D. Haendel és P., Franke, Zeitschrift für Chemie, 6, 65 14,46 g (0,053 mól) 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5--dimetilaminoimetil-indol-4-(5H)-on-hidroklorid 60 ml vízzel készített oldatát egyenértékű mennyiségű vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. A kapott elegyet azután éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, majd hozzácsepegtetjük 22,7 g (0,16 mól) metiljodid 50 ml éterrel készített oldatához. Az elegyet 2 napig keverjük, majd a levált szilárd terméket elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 17,7 g 3-etil-6,7-dihidro-2Hmetil-5-dimetilaminometil-indol-4-(5H)-on-imetojodidot (az elméleti hozam 86°/0-a) kapunk, amely 218—219 °C-on olvad. 3. példa: 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-metilén-indol-4-(5H)-on (IX) előállítása. 0,21 g (0,00531 mól) nátriumhidroxid 20 ml vízzel készített és lehűtött oldatát hozzácsepegtetjük 2 g (0,00531 mól) 6,7-dihidro-5-(dimetilaminometil)-3-etil-2jmetil-indol-4-(5H)-on-metojodid 140 ml vízzel készített hideg oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A kapott szilárd terméket, amelynek súlya 1 g (az elméleti hozam 100%-a) metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletet bepároljuk szárazra. Vízmentes maradékként 0,86 g 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-metilén-indol-4-(5H)-ont (az elméleti hozam 86 %-a) kapunk, amely 219—220 °C-on olvad. 2