159836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 5-(4',4'-etiléndioxi-piperidinometil)- 6,7 -dihidro- indol-4(5H)-on származékok előállítására
3 159836 4 kalmazható, ha ezt az anyagot kívánjuk bázisként felhasználni. A reakcióhőmérsékletnek nincs döntő jelentősége; igen alacsony hőmérsékleteken azonban a reakció előnytelenül lassan megy végbe, míg igen magas hőmérsékleteken a termelési hányad mellékréakciók és bomlási folyamatok következtében csökken. Ezért az előnyös hőmérséklettartomány 0 °C-tól 100 °C-ig terjed, de legelőnyösebben szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A termék nem-toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak példáiként szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sókat említhetünk; a sóképzéshez savként pl. sósav, kénsav, szulfonsavak, borkősav, fumársav. brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, glikolsav, citromsav, maleinsav, foszforsav, ecetsav, borostyánkősav és hasonlók alkalmazhatók. Az ilyen sók előállítása a szokásos módszerekkel történhet, a szabad bázisnak a kívánt sav kb. ekvimolekuláris mennyiségével történő reagáltatása útján. E leírásban „rövidszénláncú alkilgyök" alatt 1—8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilgyökök, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc.butil-, amil-, hexil-, 2-etilhexil- stb. gyökök értendők. A „rövidszénláncú alkenilgyök" kifejezés e leírásban 2—8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilgyököket, mint etenil-, allíl-, 1-propenil-, 1-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-l-propenil-, 3-pentenil-, 1-hexenil-, 7-oktenil- stb. gyököket jelent. A „rövidszénláncú alkinil" kifejezésen e leírásban 2—8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkinilgyököket, mint etinil-, propargü-, 1-íbutinil-, 2-butinil-, 1,1-dimetilpropargil-, 1-pentinil-, 1-heptinil- stb. gyököket értünk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sorában előnyösek az (I) általános képletnek megfelelő oly vegyületek, amelyekben R1, R 2 , R 3 és R 4 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilgyököt képviselnek. Különösen előnyösek a (III) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben R2 és R3 hidrogénatomot vagy elsősorban rövidszénláncú alkilgyököt képvisel. A találmány szerinti új vegyületek előállíthatók továbbá a 670 798 sz. belga szabadalomban leírt Mannich-reakcióhoz hasonló eljárással is oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű 4,4-etiléndioxi-piperidint — ahol R1 a fenti jelentésű — vagy ennek valamely savval képezett addíciós sóját, pl. hidrokloridját egy (V) általános képletű 6,7-dihidro-indol-4-(5H)-on — ahol R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésűek — kb. ekvimolekuláris mennyiségével és kb. ekvimolekuláris mennyiségű formaldehiddel reagáltatunk, Ezt a reakciót előnyösen valamely hidroxiltartalmú oldószerben, mint metanolban, etanolban stb., vagy pedig valamely gyenge savban, pl. ecetsavban folytathatjuk le. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (IV) általános képletű etiléndioxi-piperidinek a Stach és mtsai (Monatshefte der Chemie, 93, 1090, 1962; Cham. Abstracts 59, 8750 g) által 5 leírt módszerrel állíthatók elő, oly módon, hogy piperidon-hidrokloridot a megfelelően helyettesített etilénglikollal reagáltatunk és a reakció során képződött vizet benzollal történő azeotropos desztilláció útján távolítjuk el. A (VI) képletű 5-jmetilén-6,7-dihidro-indol-4-(5H)-on vegyületek a megfelelő 6,7-dihidro-indol-4-(5H)-on vegyületekből (ez utóbbiak előállítását a következő szerzők ismertetik: H. 15 Stetter és Lanterbach, Ann. 655, 20, 1962; K. E: Schulte, I. Reisch és H. Lang, Chem. Ber. 96, 1470, 1963; S. Hauptmann, Ha Blume, G. Hartmann, D. Haendel és D. Franke, Zeitschrift für Chemie, 6, 107, 1966) képezhetők a csatolt rajz 20 szerinti (A) reakcióképletnek megfelelő reakciólépések útján; e reakcióképletben R2 , R 3 és R4 jelentése szintén a fenti meghatározással egyező. Az (V) általános képletű vegyületek a már 26 idézett 670 798 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatók elő. A találmány szerinti új vegyületek trankvilláns hatását a szokásos kondicionált reak-30 ció-próbával határoztuk meg patkányokon; e módszer szerint a patkányok arra vannak kondicionálva, hogy egy berregő hangjára felmásszanak egy mászórúdra, hogy elkerüljenek egy ezt követő elektromos ütést (vö. L. Cook 35 és E. Weidley, Annals of the New York Academy of Science, 66, 740, 1957). Ha a patkánynak orálisan 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5--(4',4'-etiléndioxi-piperidinometil)-indol-4-(5H)-ont adunk be, azt tapasztaljuk, hogy az elke-40 rülési reakciót gátló ED50 1 mg/kg, a menekülési reakciót gátló ED50 pedig 24 mg/kg. Az elkerülési reakciót gátló ED50 az az adag, amelynek hatására csak a kísérleti állatok 50 %-a mászik fel a berregő megszólalásakor a 4S rúdra, hogy elkerülje az áramütést; a menekülési reakciót gátló ED50 az az adag, amelynek hatására csak az állatok 50%-a mászik fel a rúdra, hogy meneküljön az áramütés elől. A találmány szerinti vegyületek antiemeti-5Q kus aktivitását a szokásos antiapomorfin-próbával értékeltük, E próba szerint a vizsgálandó vegyületet kutyáknak adjuk be orálisan, majd a beadást követően 60 perc múlva 50 mg/kg apomorfint adunk be intravénásán az állatoknak. Pozitív reakciónak számít, ha nem lép 55 fel hányás. A 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-(4> 4'-etiléndioxi-piperidinometil)-indol-4-{5H)-on beadása esetén a minimális hatásos adag kutyában 0,1 mg/kg volt. A találmány szerint előállítható új vegyületek szabad bázis vagy nem toxikus savval képezett addíciós só alakjában alkalmazhatók beadásra. A hatóanyagokat a szokásos módszerekkel alakíthatjuk orális vagy parenterális fí5 beadásra alkalmas gyógyszerkészítményekké; 2
